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80年代初，环孢素A（cyclosporin A， CsA）的临床使用为器官移植开辟了新纪元，器官移植的存活率明显提高。近年来，随着一些高效、低毒性的新型免疫抑制剂的开发和应用，将对器官移植起到更为重要的推动作用。
他克罗姆（FK506）
FK506（tacrolimus）是一种强效免疫抑制剂，由日本学者于1984年从筑波山土壤链霉菌属（streptomyces tsukubaensis）分离出，其化学结构属23元环内酯类抗生素，分子量为815U（822Dal）。
FK506不溶于水，但有高度的脂溶性，在各种浓度下均稳定。FK506可口服或静脉给药，口服吸收很快，血中浓度达最高峰所需时间（Tmax）为0.5～3h，半衰期（T1/2）为5～8h，持续有效浓度达12h。在体内经肝细胞色素P-4503A4异构酶代谢后，进入肠道，由粪便排泄。
fK506免疫抑制的机制不是单一的。体外实验证明[1,2]，FK506作用于细胞G0期，抑制不同刺激应答中的淋巴细胞增殖，包括刀豆素A（ConA）、T细胞受体（TCR）的单克隆抗体、CD3复合体或其它细胞表面受体等，但对已被IL-2激活的淋巴细胞的增殖无抑制作用。研究表明，FK506-FK结合蛋白（FK506 binding protein，FKBP）复合物，与Ca2+依赖的钙神经素/钙调节素结合可阻碍Ca2+依赖的信号传导，同时降低钙神经素的丝氨酸/苏氨酸磷酸酯酶的活性，通过转录因子（NF-AT）的作用降低细胞因子的基因活性，抑制IL-2、IL-3、IL-4、GM-CSF、TNFα和INF-γ等淋巴因子的表达，并能直接抑制IL-2的基因转录，抑制Ca2+依赖性T和B细胞的活化，发挥强大的免疫抑制作用。FK506通过抑制T细胞的Ca2+介导的胞浆脱颗粒过程，抑制T细胞、嗜碱性细胞、中性白细胞和肥大细胞的聚集，并阻止已聚集的淋巴细胞对其它炎症细胞的吸引[3]。此外，FK506可抑制T细胞依赖的B细胞产生免疫球蛋白的能力，并可直接抑制B细胞的激活，抑制移植物抗宿主反应和迟发型变态反应。
由于FK506的亲肝效应，以及可促进肝细胞的再生和修复，1989年，Strarzl等[4]首次将FK506应用于肝脏移植，1年后又试用于肾脏移植，取得了满意的疗效。早期日本和美国匹兹堡的临床对比性研究表明，应用FK506或CsA的移植患者，其移植物存活与患者生存率无显著性差异，但使用FK506治疗的患者，急性排斥反应的发生率、再次移植率和类固醇激素的用量减少，这一结论在近期的研究中也得到证实。Pirsch等[5]报道了美国19个移植中心的研究结果，FK506与CsA随机配对治疗肾移植412例，其中FK506组205例，CsA组207例，两组患者术后1年生存率分别为95.6％和96.6％，移植物存活率分别为91.2％和87.9％（P＞0.05），经肾活检证实为急性排斥反应者，分别为30.7％和46.4％（P＜0.05），而中度和严重急性排斥反应的发生率CsA组显著高于FK506组（26.6％对比10.7％）。
已经证明，急性排斥反应是移植物失败的主要危险因素，且急性排斥反应可以增加慢性排斥反应的发生率[6]。Ferguson等[7]报道，无急性排斥反应组移植物的半寿期为16.9年，急性排斥反应组则仅有3.9年。与CsA相比，FK506能显著减少急性排斥反应的发生率和严重程度，因此，若以FK506作为移植术后的基础免疫抑制剂治疗，将提高患者的长期生存率和移植物存活率。
在肝、肾移植时，血管重建后开始静脉给药，直到可以口服用药。静脉用药时，每日剂量＜0.1mg/kg，或0.035～0.075mg/kg，12h静脉注射1次。FK506使用的最佳剂量范围较窄，全血浓度为15～20μg/L。
大量临床研究表明，治疗量的FK506很少引起严重的毒性作用。由于FK506可直接或间接地影响肾小球滤过率与肾小球对电解质的转运，在临床上可发生急性和慢性肾毒性。静脉注射FK506最常发生的是神经毒性，轻者可出现头痛、震颤、失眠、梦魇、畏光、感觉迟钝等，重者可出现运动不能、缄默症、癫痫发作、脑病等，大多在减用或停用FK506后消失。FK506对胰岛细胞具有毒性作用，可导致高血糖，有报道，在术后3和6个月内胰岛素依赖型高血糖发生率分别是15％和20％，但术后1年则减少至5.5％。此外，还可引起淋巴细胞增生性疾病、高血压、感染等副作用，但其程度均较CsA轻。
总之，与常规免疫抑制剂治疗对比，使用FK506可获得移植患者生存率和移植物存活率高、急性排斥反应发生率低、对类固醇相对无依赖性、低感染率及其它副作用较少等特点，使FK506作为免疫抑制剂在器官移植中具有广阔的应用前景。
霉酚酯酸（Rs-61443）
霉酚酯酸（mycophenolate mofetil，MMF）是霉酚酸（mycophenolic acid， MPA）的酯类衍生物，具有较强的免疫抑制效果，口服生物利用率高。
mMF作用于细胞周期的S期[8]，通过非竞争性抑制次黄苷酸脱氢酶（IMPDH）而阻断鸟嘌呤核苷酸合成[9]，因而能特异性地抑制T和B淋巴细胞增殖，抑制抗体形成[10]和细胞毒T细胞的分化[11]，对其它细胞仅有轻度的抑制作用[12]。动物实验证明，MMF能延长狗肾、大鼠心脏、小鼠胰岛同种移植的存活时间。
由美国、加拿大、欧洲和澳大利亚组成的MMF国际临床研究协作组[13]对1493例肾移植患者进行了为期1年的随机双盲研究，其中对照组使用安慰剂或硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）498例，MMF2g组505例，MMF 3g组490例。结果十分令人鼓舞：①首次急性排斥反应率显著降低，对照组、MMF2g组和MMF 3g组分别是40.8％、19.8％和16.5％。②按Baff分级法，MMF2g和3g组首次急性排斥反应的程度明显减轻。Ⅰ级者减少了50％，Ⅱ和Ⅲ级者减少了60％。③严重或难治性急性排斥反应者，对照组、MMF2g组和MMF 3g组分别是19.7％、8.8％和4.9％。④3组比较，术后3、6和12个月的移植肾功能差异无显著性。
由于MMF可以减少急性排斥反应的发生和减轻急性排斥反应的程度，而急性排斥反应是导致移植肾丧失功能的重要因素，其相关系数是2.963。发生急性排斥反应和未发生急性排斥反应者，其移植肾5年存活率具有显著性差异，分别是67％和86％[14]，而且Basadonna等[15]研究表明，早期急性排斥反应与慢性排斥反应的发生与否密切相关，因此，可以推测MMF能提高移植肾的长期存活率。与类固醇激素一样，MMF对移植肾功能的远期影响，需要更多的3年以上的临床病例观察[16]。
由于几乎所有IMPDH的活性存在于外周血淋巴细胞中，因此，有人通过测定IMPDH的活性来评价MPA的免疫抑制能力，结果发现MPA的浓度与IMPDH的活性呈负相关，口服后立即在胃中吸收，1小时达到血浆峰值，此时抑制了40％的IMPDH活性，然后血浓度很快下降[17]。
与硫唑嘌呤相比，MMF无肾、肝、神经和严重的骨髓毒性作用，其副作用主要有：①消化道不适：部分消化道不适与MMF的剂量大有关，包括食管炎、胃炎、腹痛、腹泻和消化道出血；②血液：虽然MMF特异性地抑制淋巴细胞，但可引起中性白细胞减少症、血小板减少症和贫血；③感染：皮肤疱疹病毒和巨细胞病毒的感染增加。由于MMF抑制了卡氏肺囊虫生长需要的次黄苷酸脱氢酶的活性，因此，MMF有预防卡氏肺囊虫感染的作用[18]。