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胆道系统恶性肿瘤包括胆囊癌和胆管癌。以往曾认为胆道癌为罕见疾病，但是近年来胆道肿瘤发病率有明显上升趋势。胆道癌出现临床症状多属晚期，疗效差，预后不佳。因而对其发病机制的探讨和早期诊断研究正日益引起人们重视。八十年代后期以来，癌基因和抑癌基因的研究成为肿瘤研究的热门课题，有希望为恶性肿瘤的诊断和治疗提供一条全新途径。胆道肿瘤的基因研究也逐渐得到人们的关注。
迄今为止已发现和胆道肿瘤有关的癌基因有 ras（ k－ ras， n－ ras）、 c－ myc、 c－ erbB－2、某些细胞因子及其受体、抗癌基因有 p53、 p16／ mTS1、 aPC、 dCC等。
1 癌基因
ras基因是一个常见的癌基因家族，由 k－ ras， n－ ras，和 h－ ras三个成员构成［1］。细胞中正常 ras基因编码高度相关的分子量为21000的蛋白质（ p21）。 p21是一种鸟嘌呤核苷酸（ gTP）结合蛋白，它由188或189个氨基酸组成，和细胞生长和分化密切相关。正常 p21和 gTP结合后激活磷脂酶 c，产生第二信使三磷酸肌醇（ iP3）和二酰甘油（ dG），之后 gTP被 p21降解，第二信使便执行使细胞分化和生长功能。若正常的 ras基因发生了突变而变成了癌基因，其所编码的变异 p21蛋白仍能同 gTP结合但是失去了降解 gTP的功能，从而使磷酸脂酶 c持续活化，产生大量 iP3和 dG，引细胞过度增殖，最终发生癌变［1］。
现在已在人类多种肿瘤中检测到了 ras基因突变［1］。40％的结肠癌，50％的肺腺癌，30％的急性白血病中均可检测到 ras基因的突变。其突变的作者单位：中国医科大学第二临床学院肝胆外科（沈阳110003）崔健现在上海医科大学中山医院肝癌研究所（200032）主要方式是点突变，12、13、61密码子是突变热点。在胰腺癌中 k－ ras基因的突变率高达90％以上，而且突变的位点大多局限于 k－ ras基因12位点上［2］。但是对于胆系肿瘤，关于 ras基因突变研究文献极少，而且结果差异很大，甚至还有完全相反的报道［3～5］。
almoguera应用 rNA酶错配切割法和 dNA直接测序，分析胆道肿瘤的病理标本时，未见任何 ras基因改变［2］。而 tada等应用 dNA测序法研究胆囊癌和胆管癌标本发现肝外胆管癌中偶有 ras基因突变，在胆囊癌中则不存在 ras基因改变［3］。与之相反， levi等的研究结果表明胆系肿瘤中存在着广泛 ras基因点突变［4］。他们认为以往文献所报道的胆系恶性肿瘤中 k－ ras基因低突变率的原因不在于肿瘤细胞中真的不存在 k－ ras基因改变，而是检测方法灵敏度不够所致。 dNA直接测序时，大约需要20％的细胞发生突变才能得到阳性结果，而 rNA酶寡核苷酸错配切割法的灵敏度则更低。他们认为，由于胆道肿瘤是多克隆发病，因而发生 k－ ras基因突变的细胞只是一小部分，用常规的实验方法难以检测出来。他们应用改良的两步 pCR－ rFLP法（两轮碱基错配 pCR＋两轮限制性核酸内切酶酶切）配以 dNA直接测序，发现肝外胆管癌中 k－ ras基因突变率为100％。这种方法灵敏度非常高，可以在512个等位基因中检测到一个基因的点突变。
watanabe等应用与 levi类似但更为简便的方法检测了20例胆道肿瘤的标本［5］。结果发现55％的胆囊癌、100％的肝外胆管癌均存在 k－ ras基因改变。总的突变率为75％。绝大多数突变发生在第12位密码子。常见的突变方式是 g→ a，使 gGT变成了 gAT，所编码的氨基酸也随之由甘氨酸变成了天冬氨酸。少部分发生 gGT→ gTT及 gGT→ tTT改变，这些都导致了相应氨基酸改变，因而均是有意义突变。更为重要的是，他们发现一例胆囊腺瘤癌变的标本中，表面正常的腺瘤已经发生了 k－ ras基因突变，而且突变方式和癌组织完全一样，从而在基因水平上支持了胆囊腺瘤癌变的理论。
ajiki等的研究亦表明 k－ ras基因突变是胆道肿瘤中的一种普遍现象［6］。在他们的研究中，胆囊癌、胆管癌、胆囊上皮不典型增生的 k－ ras基因12位点的点突变率分别为57％、59％、73％。他们的实验也发现了一个很有意义的现象：9例发生在胆囊癌周围的不典型增生，都表现出了和胆囊癌相同的突变。因此他们认为在某些致癌因素（如：胆石、长期胆汁酸刺激等）的作用下，胆囊粘膜肠上皮化生→胆囊粘膜不典型增生→胆囊癌是胆囊癌的发病机制之一。
yukama等应用免疫组织化学方法研究了慢性胆囊炎、早期胆囊癌和进展期胆囊癌中 ras基因和其他癌基因产物的表达。发现早期胆囊癌中 ras基因产物 p21阳性表达率高达95％。胆囊炎为33％。其他癌基因产物如 c－ myc、 c－ erbB2、表皮生长因子（ eGF）、转化生长因子受体（ tGF－β）等在胆囊癌都有高表达，平均阳性率在60％左右。而在慢性胆囊炎中它们表达阳性率较低，平均在10％以下［7］。 lee等的研究结果也表明，与胆囊不典型增生和慢性胆囊炎相比，胆囊癌中 p21呈现强表达，阳性率为62％，胆管癌中 p21阳性率也达到了50％。 p21表达和预后没有明显的关系［8］。以上学者都认为：胆囊癌发病过程中存在着多种基因共同作用，其中， ras基因突变可能是早期发生的事件之一。这与 ras基因突变在结肠癌发病中的作用是类似的［9］。