杨跃进 张沛 阮英茆 宋来凤 徐新林 李永利 周燕文 田毅 陈纪林 陈在嘉 徐义枢
血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)能有效防治急性心肌梗死(AMI)左室重塑(LVRM)的作用已得到公认，氯沙坦(Losartan)是一种血管紧张素-II(Ang II)受体-1(AT1)拮抗剂，理论上与ACEI应有相似的疗效。两药哪一种更优或合用是否优于单一用药，目前尚未见到类似报道。本研究旨在对比氯沙坦、依那普利及其二药合用对大鼠AMI左室重塑的防治作用。
材料与方法
一、实验大鼠和分组
132只雌性SPrague-Dawley(SD)大鼠，按Olivetti等的手术方式结扎左冠状动脉前降支，分二批制成AMI模型。术后48h存活的83只大鼠随机分成下列各组：(1)AMI对照组19只，(2)氯沙坦组 (3mg·kg-1·d-1)22只，(3)依那普利组(1 mg·kg-1·d-1)20只，(4)氯沙坦和依那普利合用组(3mg·kg-1·d-1和l mg·kg-1·d-1)22只。另随每批大鼠AMI术前随机抽取：(5)假手术和(6)正常组大鼠各10只。最终获完整资料的大鼠共56只，上述各组的大鼠数目分别为11、10、10、11、6和8只。
二、方法
1．给药、血流动力学测定和心脏标本的固定：AMI大鼠术后48h开始给药。先将氯沙坦(50mg片，批号：V5191)和依那普利(5mg/片，批号：V4625) (均由杭州默沙东制药公司生产)分别配制成药液，于每日上、下午直接灌胃给药；AMI对照组及正常、假手术组均喂给等量自来水。4周后，均在上午给药后参照Pfeffer等的导管方法测量升主动脉收缩压(SBP)、舒张压(DBP)和平均压(MBP)；左室收缩压(LVSP)、舒张末压(LVEDP)、左室内压最大上升和下降速率(±dp／dt)，并同步记录心率(HR)。接着经股静脉注入10％KCI液2～3mL，使心室停搏于舒张末期；迅速开胸，经升主动脉向冠状动脉内灌注10％福尔马林20～30min固定心脏。然后将心脏置于10％福尔马林溶液中保存。
2．心脏标本的病理分析：(1)分别称取左、右心室实际重量(absolute weight，LVAW，RVAW)，并分别与体重相除，计算左、右心室相对重量(relativeweight，LVBM，RVRM)。(2)直接测量法测定左心室舒张末容积(LVV)和长轴(L)长度。(3)左室截面直径(短轴，D)和梗死面积的测定：沿L中点将LV一分为二，心尖半石蜡包埋，横截切取厚度为10μm的标本行HE染色制成病理切片，用BHEC显微镜一微机彩色图像处理系统(北京慧中公司研制)测量左室截面最短径(DMIN)和最长径(DMAX)，计算几何平均值(D＝DMIN×DMAX)。最后参照pfeffer报道的方法，分别测定左室截面外周长、内周长及瘢痕组织弧长，用下列公式计算出梗死面积：梗死面积(％)=瘢痕弧长／(外周长十内周长)／2]×100％。
3．统计方法：计量资料均以均值±标准差(±s)表示；组间对比采用方差分析加q检验。
结 果
一、氯沙坦、依那普利及其两组合用对AMI大鼠血流动力学的影响(表1)
表1 各组梗死面积及血流动力学指标对比(±s)
指标
正常组(n＝8)
假手术组(n＝6)
AMI组(n＝11)
氯沙坦组(n=10)
依那普利组(n＝10)
二药合用组(n=11)
MI面积(%)
/
/
43.4±2.1
42.9±2.6
41.7±1.7
42.0±2.5
SBP(mmHg)
136.6±8.6
131.3±12.5
109.5±14.1***
110.5±7.9***
104.2±5.4***
94.9±6.8***^^+++▲
DBP(mmHg)
101.5±6.2
106.8±8.6
90.5±10.8***
93.5±5.7**
88.1±5.7***
80.0±10.7***^^++▲
MBP(mmHg)
115.8±6.6
118.3±10.3
98.3±12.9***
99.9士6.6***
95.0±5.5***
86.6±12.9***^^+▲
MBP(mmHg)
140.6±9.8
122.8±12.1
114.0±15.5*
111.8±8.4*^^
107.0±10.6**^^
96.2±10.1**^^+▲
LVEDP(mmHg)
4.2±1.5
4.1±1.6
18.7±7.2***
10.5±3.4**
9.6±2.2**
9.1±1.9*
HR(次／min)
357±32
380±26
367±33
345±25*
356±40
353±29
注：与假手术组相比，*p<0.05** p<0.01 P＜0．01，*** p＜0．001；与AMI组相比 ^p＜0．05，^^P＜0．01，^^^p＜0．O01；与氯沙坦组相比，+P＜ 0．05, ++p＜0.05 +++p＜0．01；与依那普利组相比，▲ P＜0.05；1mmHg＝0．133kpa
AMIl～4组、取MI面积35％～45％的心脏标本分析，MI面积在AMI1～4组间差异均无显著性(p均＞0.05)。
假手术与正常组相比，除LVSP显著下降外(P<0.05)，其余各指标均无显著变化(p均>0．05)。与假手术组相比，AMI组血压和LVSP均显著下降(P＜0．05～0.001)；三个治疗组与正常对照组对比，上述指标仅在两药合用组均有显著下降(P均<0.01)。提示氯沙坦和依那普利合用时降压显著。
LVEDP在AMI组已显著升高(p＜0.001)；而在三个治疗组又比AMI对照组显著为低(p均<0.001)，但l～3治疗组间差异无显著性(p均＞0.05)。提示氯沙坦降低LVEDP的作用与依那普利相似，而两药合用并无叠加效应。此外，HR在AMI和三个治疗组间均无显著变化(p＞0.05)。
二、氯沙坦、依那普利及其合用对大鼠AMI左室重塑的影响(表2)
表2 各组室参数和左室功能指标对比(
±s)
参数
正常组(n=8)
假手术组(n=6)
AMI组(n=11)
氯沙坦组(n=10)
依那普利组(n=10)
二药合用组(n=11)
左室容积(ml)
0.42±0.07
0.43±0.06
0.75±0.11***
0.62±0.11**^
0.61±0.12**^^
0.59±0.10**^^
左室长轴(mm)
12.09±0.24
12.57±0.68
13.91±0.60***
13.54±0.59**
13.57±0.58**
13.24±0.57*^^
左室短轴(mm)
7.89±0.74
8.0±0.86
9.88±1.02***
10.6±0.58***
9.63±1.06***+
9.47±0.65**++
左室重量(mg)
575.9±44.2
574.8±47.0
679.9±76.0*
613.5±52.4^
579.4±82.2 ^
588.1±97.7^
右室重量(mg)
139.8±16.6
144.0±21.5
217.8±68.6**
158.4±31.0^^
152.1±30.0^^^
146.5±33.9^^^
左室相对重量(mg/g)
2.06±0.19
1.99±0.12
2.52±0.26**
1.97±0.63^^
2.19±0.39^
2.16±0.29^
右室相对重量(mg/g)
0.50±0.08
0.50±0.06
0.81±0.25**
0.57±0.12^^^
0.56±0.12^^^
0.54±0.12^^^
体重(g)
280.8±11.3
289.2±13.2
270.5±19.1
281.2±17.6
275.0±23.5
271.0±19.3
+dp/dt(mm Hg/s)
6213±530
6400±729
4436±934P***
5000±579***
4900±776***
4491±620***
- dp/dt(mm Hg/s)
5438±370
5333±683
3364±690***
3460±510***
3590±569***
3182±414***
+dp/dt/LVSP
44.2±1.4
52.1±2.1
38.8±4.5***
44.8±5.2**^^
45.8±6.2*^^
46.7±4.9*^^^
-dp/dtLVSP
38.7±2.3
43.3±1.3
29.5±3.9***
31±4.7***
33.6±4.6***^
33.1±2.7***^ 注：与假手术组相比，*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001；与AMI组相比，^P<0.05，^^0.01，^^P<0.001；与氯沙坦组相比，+P<0.05，++P<0.01
假手术组与正常组相比，左室容积和重量指标差异均无显著性(P均＞0.05)。与假手术组相比，AMI组LVV、L和D以及左、右心室实际和相对重量均显著增加(P＜0.05～0.001)。而与AMI对照组相比较，三个治疗组的LVV以及左、右心室实际和相对重量均显著减小(p<0.05～0.001)，且在三个治疗组间差异均无显著性(P均＞0.05)。提示氯沙坦和依那普利一样能有效防止左室重塑，且作用相当，两药合用并无叠加作用。
三、氯沙坦、依那普利及其合用对AMI大鼠左室功能的影响(表2)
与假手术组相比，AMI组的±dp／dt及其校正值均显著降低(P均＜0.05)。与AMI对照组相比、三个治疗组的十dP／dt校正值(十dP／dt／LVSP)均显著增加(P＜0．01～0．001)；-dp／dt的校正值在依那普利和合用组也均有显著增加(P均＜0．05)。两指标在三治疗组间差异均无显著性。提示氯沙坦和依那普利均能显著改善左室收缩功能；依那普利还能改善舒张功能；两药合用，无叠加作用。
讨 论
一、氯沙坦、依那普利及其合用对AMI大鼠血流动力学的影响
研究结果显示：大鼠AMI后LVEDP明显升高，而氯沙坦、依那普利及其两药合用可使LVEDP比AMI组分别少升高44％、48％和51％，且三个治疗组间对比，LVEDP差异均无显著性。说明氯沙坦和依那普利均能有效减少AMI后LVEDP升高幅度，且作用相当；但两者合用并无叠加效应。
本研究结果还显示：大鼠AMI后1个月，血压(包括SBP、DBP、MBP)均比假手术组或正常组显著降低，这与Richer等的报道相符。而氯沙坦和依那普利单用时均未使血压进一步降低，这与文献的报告不一致，原因不清楚。本研究还显示两药合用使AMI大鼠血压显著下降，产生了叠加效应；这与
临床试验报道的结果一致，可能是由于两药合用对RAS系统抑制作用更强所致。
二、氯沙坦、依那普利及其合用对大鼠AMI左室重塑的影响
本研究结果显示：AMI级组出现了显著的左室扩张和肥厚，而氯沙坦、依那普利均能显著抑制左室扩张和肥厚，使LVV比AMI对照组分别少增加了17%和19%(P<0.05)。有效防止了左室重塑。但两者合用并无叠加效应。
另外本试验还显示，AMI大鼠右心室也显著肥厚，推测由于AMI后左心衰竭时反射性肺动脉高压，右心室负荷增加所致。而氯沙坦、依那普利及其合用的均能抑制右室肥厚的发生，这与其降低LVEDP的作用一致。
三、氯沙坦、依那普利及其合用对AMI大鼠左室功能的影响
本研究显示，AMI后大鼠左心收缩和舒张功能均明显受损。虽然三个治疗组的±dp/dt比AMI组均无显著增加，但其校正值，除氯沙坦组的-dp/dt/LVSP外，均比AMI组显著增加，且增加程度相当，说明氯沙坦和依好普利均能改善左室收缩功能。而氯沙坦对舒张功能的改善不明显，与Capasso的研究结果不一致，可能与本研究氯沙坦用量偏小有关(3mg·kg-1·d-1对200mg·kg-1·d-1)。AT1受体拮抗剂改善AMI左室功能的机制可能与其减轻心脏负荷，促进心肌毛细血管增生，改善肥厚心肌氧供，减轻心肌肥厚及胶原沉积等有关。氯沙坦和依那普利合用对于改善心功能并无叠加效应，这一点，迄今尚少见到文献报道。
作者：
2007-7-10