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一、洋地黄类药物在心力衰竭中的治疗作用
洋地黄类药物用于心力衰竭(心衰)的治疗已有200多年的历史了，随着人们对转换酶抑制和β受体阻滞剂在心衰治疗中作用的认识，洋地黄类药物作为正性肌力药物在心衰治疗中的地位逐渐下降，甚至有些医生对洋地黄类药物的作用产生了怀疑，尤其是有些医生在应用洋地黄类药物时缺乏经验和有效的监测，使其表现出过多的毒副作用，再加上近年来的一些临床研究发现，安力农、米力农等正性肌力药物能显著增加心衰患者的死亡率，尽管这些药物在短期内并没有明显的毒性作用，这更增加了人们对应用洋地黄类药物安全性的担心。但是，在强调循证医学的今天，有关洋地黄类药物对心衰患者临床和预后改善的大规模临床试验寥寥无几，这可能是多种原因造成的，其中之一就是洋地黄类药物作为心衰治疗的基础用药之一，很难进行安慰剂对照的前瞻性临床试验，目前仅有的几个小规模临床试验都是洋地黄的撤药试验；另外，心衰作为各种病因导致心脏功能受损的最终表现，单纯强调对心衰的药物治疗而忽略基础病因的治疗不可能达到改善预后的目的，以下针对现有的几个临床试验对洋地黄类药物在心衰治疗中的作用作一评价。
(一)洋地黄类药物的作用机制
1. 洋地黄类药物具有轻到中度的正性肌力作用，表现为等容收缩时心腔内压力升高的速率加快，洋地黄类药物使Frank-Starling曲线向左上移动，因此在一定的灌注压下心脏搏出量增加。与其他正性肌力药物不同，洋地黄类药物的作用不依赖于细胞内cAMP水平升高，而与其抑制心肌细胞膜Na-K ATP酶活性从而引起心肌细胞内钙增加有关。洋地黄类药物的作用可长期持续，不会很快耐受或失效。
2. 洋地黄类药物的电生理作用：与其正性肌力作用机制相同，洋地黄类药物对心脏电生理特性的影响也与其对钠泵的抑制有关，在治疗剂量下，洋地黄类药物降低自主神经活性，增加最大舒张期电位；而在中毒剂量下，这类药物增加自主神经活性，减少最大舒张期电位。洋地黄类药物超剂量时引起细胞内钙超载，导致心肌细胞后除极和心律失常。
3. 洋地黄类药物轻度抑制交感神经系统活性，还增加心肺压力感受器的敏感性。
(二)洋地黄类药物对心衰患者的临床作用
地高辛是最常用的洋地黄类药物，它对心衰患者的益处包括改善心衰症状，提高运动耐量，中度增加射血分数，改善心功能(如增加心输出量)，减少心衰患者住院次数(当与ACEI和利尿剂合用时)。心衰病程较长、病情较重、左室扩大、射血分数较低以及可闻及第三心音的患者从地高辛的应用中获益较大，长期应用地高辛的慢性心衰患者如停用地高辛后会表现出心衰症状加重。对心功能下降的无症状患者，地高辛的效果不明显。
PROVED(Prospective Randomized Study of Ventricular Failure and Efficacy of Digoxin)研究评价了地高辛在轻到中度心衰患者治疗中的有效性和安全性。该试验是在1989年6月至1990年10月完成入选的，共入选患者88例，随机分为两组，一组停用地高辛，换为安慰剂；另一组继续服用地高辛。当时ACEI还没有广泛应用于临床，因此在试验中入选患者只应用地高辛和利尿剂。随访3个月后，安慰剂组心功能下降的可能性大大增加，如图1所示。
RADIANCE (Randomized Assessment of the Effect of the Angiotensin - Converting Enzyme)研究入选心功能Ⅱ～Ⅲ级的心衰患者178例，左室射血分数低于35%，随机分为两组，一组在应用ACEI的基础上继续服用地高辛，另一组改用地高辛的安慰剂，结果如图49-1所示，服用安慰剂的患者左室射血分数和患者的生活质量显著下降，3个月内心衰恶化的比例从5%升高到30%。从PROVED和RADIANCE研究可以得出这样的结论：对心衰患者，三药联合应用(ACEI、地高辛、利尿剂)效果最好，只应用利尿剂的效果最差。
尽管很多心衰的临床试验中都允许在必要时应用地高辛，但尚无试验对用和不用地高辛的患者进行亚组分析。Eichhorn等回顾性荟萃分析了五项卡维地洛治疗心衰的临床试验，观察在应用卡维地洛的基础上地高辛对住院率和死亡率的影响。这五项试验都是随机双盲试验，共入选患者1509例，地高辛组患者心功能显著差于未用地高辛组，随访结果发现：地高辛使卡维地洛组和安慰剂组的住院率分别降低了38%和28%。
毒毛旋花了甙K是一种快速短效的洋地黄制剂，Agostoni等对22例扩张性心肌病患者的治疗观察中发现，应用毒毛旋花子甙K O.125mg/d静脉注射，15天后治疗组患者的心脏指数、左室射血分数、以及运动时的最大耗氧量都较入选时有显著提高。
(三)洋地黄类药物对心衰患者发病率和死亡率的影响
DIG试验(Digitalis Investigation Group)观察了地高辛对心衰患者存活率的影响，这是一项多中心研究，入选了7788例心衰患者，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级心功能所占的比例分别为13.7%、53.3%、30.7%和2.2%，左室平均射血分数＜45%，在ACEI和利尿剂治疗的基础上随机分为安慰剂对照组和地高辛治疗组。平均随访37个月(28～58个月)，总死亡率两组分别为35.1%和34.8%，两组间没有显著性差异(P=0.80，图2)；心血管原因死亡在两组中所占的比例分别为29.5%和29.9%，两组间没有显著性差别(P=0.78)；地高辛组因心衰恶化而死亡的人数有低于对照组的趋势，但差异没有显著性(P=0.06，图3)；地高辛组因心衰恶化导致死亡或住院的复合终点发生率显著低于对照组(P＜0.001，图4)，这一差别在随机分组后不久就显示出来，在试验研究过程中一直存在。
但是，应该注意到，DIG试验中，入选患者大多数是轻中度心衰患者，心功能Ⅳ级的患者只占2.2%，而地高辛对重度心衰患者的支持作用最明显，在图49-3中可以看出，入选患者死于心衰恶化的比例在洋地黄组低于安慰剂组的趋势已很明显，如对不同心功能状态的患者进行分层分析，有可能在高危患者中达到显著性差异。
有人提出在DIG试验中虽然室颤/室速的发生率在地高辛组和对照组间没有显著性差异(两组分别为1.1%和0.8%，P=0.20)；但地高辛组室上性心律失常的发生率却显著高于对照组(两组间分别为2.5%和1.2%，P<0.001)；Ⅱ或Ⅲ度房室传导阻滞的发生率在地高辛组也显著高于对照组(两组间分别为1.2%和0.4%，P＜0.001)。应该提出的是，在该试验中并没有指出应用地高辛进行血清浓度监测的结果以及如何进行电解质水平的监测，所以不能排除用药不当造成洋地黄中毒而导致的上述毒副作用。
(四)洋地黄类药物在心衰患者中的应用
地高辛的应用：应用地高辛的效果在很大程度上取决于医生对患者病情的判断和使用地高辛的技巧，地高辛的应用应遵循以下原则：①所有严重心衰患者(心功能Ⅳ级)都应服用地高辛，而对轻到中度心衰(心功能Ⅱ～Ⅲ级)患者，只有轻ACEI和利快活剂治疗后症状仍不消失者才考虑应用地高辛。②地高辛的血清浓度应维持在有效的低水平(0.5～1.1ng/mL)，DIG研究的亚组分析表明，地高辛的血药浓度＜1.0μg/L时死亡率为30%，而血药浓度＞2.0μg/L时死亡率为63%；PROMISE研究的亚组分析也发现，地高辛血药浓度＞1.1μg/L时死亡率显著高于地高辛浓度＜1.1μg/L时。地高辛的推荐剂量如表49-1所示。对肾功能正常的患者，应用地高辛4～5个半衰期或7～10天后即达到稳定的血药浓度。对以前没有用过地高辛的患者，通常不需要给预负荷剂量，因为地高辛的治疗窗很窄，因此很难判断最有效的负荷剂量而又减少不良反应。而心肌病变越严重的患者，从地高辛治疗中获益最大，也最易发生地高辛中毒。
表49-1 地高辛推荐剂量
体 重(kg)
Clcr 50 60 70 80 90 100 0 0.063* 0.125 0.125 0.125 0.188* 0.188* 10 0.125 0.125 0.125 0.188* 0.188* 0.188* 20 0.125 0.125 0.188* 0.188* 0.188* 0.250 30 0.125 0.188* 0.188* 0.188* 0.250 0.250 40 0.125 0.188* 0.188* 0.250 0.250 0.250 50 0.188* 0.188* 0.250 0.250 0.250 0.250 60 0.188* 0.188* 0.250 0.250 0.250 0.375 70 0.188* 0.250 0.250 0.250 0.250 0.375 80 0.188* 0.250 0.250 0.250 0.375 0.375 90 0.188* 0.250 0.250 0.250 0.375 0.500 100 0.250 0.250 0.250 0.375 0.375 0.500*0.063mg可隔天给0.125mg；0.188mg可隔天给0.125mg和0.25mg.Clcr：肌酐清除率毒毛旋花子甙K(毒K)和西地兰的应用：对于急性左心衰竭患者，毒K和西地兰对快速缓解心衰症状都是非常有效的药物。左室越大，对毒K治疗的反应性越差，而发生中毒反应的可能性越大，毒K的应用剂量一般为0.125mg～0.25mg，注意应缓慢静脉推注，时间不能低于20分钟，另外注意不能和氨茶碱合用，两药合用可能会导致致命性心律失常的发生。西地兰对房室结传导的抑制作用强于毒K，对心房颤动快速心室率的心衰患者，应选用西地兰静脉推注，对心肌受损严重的患者，应警惕毒副作用的发生，对首次发生急性肺水肿的左室扩大不严重的患者，应用西地兰0.4mg静推是比较安全的。