复旦大学附属中山医院心内科 上海市心血管病研究所 葛均波 张书宁
近年来，心血管疾病循证实践的广泛开展为缺血性心脏病的诊疗防治提供了大量详实的
临床证据。为更好的了解过去一年里该领域的科学发展动态，现从干细胞基础和临床研究、药物洗脱支架的临床应用和
冠心病介入治疗新进展三个方面作一简要介绍。
干细胞在心血管疾病应用中的新证据 尽管已有大量不同类型的干细胞被用于心肌替代治疗的基础研究，但探索干细胞新来源仍是该领域重点研究内容之一。WCC/ESC会议期间，Hasenfuss等报道了从小鼠睾丸中发现的一组多能干细胞——精原细胞（SSCs），源于SSCs的心肌细胞其收缩幅度与源于胚胎的心肌细胞相似，堪与成年心肌细胞媲美，为梗死心肌的替代治疗提供了新的干细胞来源。AHA年会报道了近年来具有广阔前景的研究成果，羊水干细胞植于生物多聚体上制成无免疫源性的生物瓣膜；老龄人脂肪干细胞的生命力与年轻者相同，并可能成为组织工程新的细胞来源；人骨髓间充质细胞注入大鼠心肌梗死部位并不引起免疫排斥等一系列研究使人耳目一新。AHA前主席Fruster对干细胞在心血管疾病应用中的发展前景满怀信心，称这几项研究仅是“盛餐前的几碟开胃小菜”，并预言“今后几年可能会有重大进展”。
干细胞在心血管领域的基础研究日益成为研究热点的同时，国内外学者也对其临床应用进行了有益探索。近年来TOPCARE-AMI、BOOST、REPAIR-AMI等随机对照试验（RCT）的发表为心肌梗死开辟了新的治疗途径。该领域迄今最大的一项多中心随机对照试验REPAIR-AMI研究表明，4个月随访骨髓干细胞（BMC）组LVEF较对照组显著改善，综合终点（死亡、MI等）明显减少，我中心TCT-STAMI研究经6个月随访亦得出相似结论；同时BOOST试验显示BMC组LVEF的改善在随访18个月后仍然得到有效维持。而Janssens教授领导的一项RCT却显示出阴性结果，其4个月随访发现与对照组相比BMC组LVEF并无改善；挪威的ASTAMI研究6个月随访亦未见裨益。由此看来，干细胞移植治疗AMI的临床疗效仍存在较大差异，不同临床试验的结果差异可能源于干细胞种类、数量、细胞制备方法、移植时间和途径的差异，应开展较大规模RCT以进一步证实干细胞临床应用的有效性。
药物洗脱支架（DES）临床应用的新挑战
DES问世以来，几乎所有相关研究均将支架内再狭窄和靶血管再次血运重建作为研究终点，却很少关注DES在改善远期预后方面是否亦具有独特优势。近来，DES的远期安全性成为人们关注的焦点。WCC/ESC会议期间来自瑞士的两位学者的研究报告引起广泛关注和讨论：Camenzind医师荟萃分析发现，在4年的随访中，雷帕霉素药物洗脱支架（SES）植入者的全因死亡和Q波性MI的发生率较金属裸支架（BMS）应用者显著增加，尽管紫杉醇药物洗脱支架（PES）与BMS相比并无统计学差异，但其远期不良事件却有增加趋势；Nordmann对所有第一代DES随机对照研究的荟萃分析，结果显示DES组4年死亡率高于BMS组，并发现36例非心脏性死亡中有15例为
肿瘤。点评专家Yusuf教授对此予以高度评价，称之为“本届大会最重要的
学术报告之一”。BASKET-LATE的试验结果亦使人担忧，研究发现，支架植入6个月后停用双重抗血小板治疗，其后1年间DES组心脏性死亡及非致死性MI发生率明显高于BMS组，疑与迟发性支架血栓形成有关。用以评价患者亚组从DES中获得临床益处大小的BASKET研究18个月随访结果显示，只有CABG的桥血管和小于3.0mm的小血管的支架植入见到支架类型（DES和BMS）对梗死相关的死亡和MI或MACE有明显的影响，植入DES的其他患者，与BMS比较未见裨益。以上研究提示：临床上应慎重、明智而非不加区别的应用DES，尤其是第一代DES，不能以牺牲患者的远期生存来换取支架内再狭窄的降低。对那些再狭窄风险低的病变，以及无法强化抗血小板治疗的患者，BMS可能是更合理的选择。要阐明DES安全性问题必须开展远期硬终点的随访，评价DES植入后患者的具体死亡原因，以期探明这类支架的远期安全性。
冠心病介入治疗发展的新进展
近年来，大量临床试验的开展使得冠脉侵入性治疗策略日臻规范，证据支持下的药物治疗与PCI技术的结合显著改善了冠心病的临床预后。一些临床研究正使得我们逐渐走出盲目而无选择的应用介入操作开通梗死冠脉的误区。目前最大的一项探讨时间窗之后支架植入临床效应的OAT研究是以单支冠脉完全闭塞的低危AMI患者为研究对象的，3年随访发现，延迟介入治疗（症状出现后3-28天）与标准药物治疗相比并未降低第一终点（死亡、再梗死或心衰）发生率。TOSCA-2研究是OAT的一个亚课题，研究表明，随访1年后PCI和标准药物治疗组LVEF无差异。旨在比较NSTEMI早期侵入治疗与非侵入治疗的死亡和MI发生率的FRISCII研究，随访5年时病死率两组无差异，TCTUS研究3年随访得出与之相似的结果，死亡、MI等硬终点事件发生率在侵入治疗和选择性侵入治疗两组无重大差别。以上临床试验远期随访反映NSTEMI早期侵入与标准内科治疗和选择性侵入治疗的临床预后之间无明显差异。VIAMI研究是第一个用于评估溶栓成功后是否还需进行PCI治疗的RCT，6个月随访发现，AMI后梗死区残留存活心肌者，明显受益于住院早期梗死相关冠脉的介入治疗，可明显减少缺血事件的发生，改善远期无事件临床病程。已有大量的循证资料倾向性的提示：高危AMI患者选择PCI可以得到更好的临床收益，低危患者的标准规范药物治疗可能是较介入治疗更佳的选择。
展望 干细胞移植技术正在经历着从基础研究到临床应用的转变过程，寻求移植用干细胞的新来源和干细胞分化调控及信号转导分子机制探讨是目前该领域基础研究的热点内容，更大规模随机对照临床试验的广泛开展成为阐明干细胞移植技术临床有效性的当务之急。虽然干细胞在冠心病治疗中的应用进展缓慢并存在诸多问题和争议，但干细胞移植技术作为缺血性心脏病治疗的一种崭新手段却显示出强大生命力。正如Springer所说“虽然临床治疗性心肌血管再生的进展比人们所期待的要慢些，但前景依然美好”。
近来一系列临床试验和荟萃分析使DES的远期安全性受到广泛质疑，我们应全面、客观的看待这些研究结果，既不能全盘否定DES的优良效应，也不应对出现的远期不良事件置若罔闻，应慎重、明智、准确的应用目前的研究证据并开展大规模临床试验获取最佳的循证资料以阐明DES远期疗效和安全性。DES的远期不良事件多是由支架内血栓形成引起，足够长时间的双联抗血小板治疗、支架植入操作技术的改善、依病变和病情选择性植入以及生物相容性更好的新型支架的开发将是克服DES不足的方向。
并非所有AMI患者都能从侵入性治疗中获得最佳的临床益处已为大量临床研究所证实，心脏病学界越来越清醒地认识到不加区别的应用介入方案对冠心病患者进行施治是不科学的，是有悖于事物认识和发展规律的。这样不仅达不到为患者提供最佳治疗方案的目的，反而会因为侵入性操作造成介入相关不良事件的增加和医疗成本的过快增长。因此，我们广大心血管疾病防治工作者应该保持清醒的头脑，仔细研读、慎重借鉴最新研究证据，大力推进冠心病的防治工作。
作者：
2007-7-10