药物洗脱支架在冠心病介入治疗中的应用

　　药物洗脱支架(DES)也称之为药物释放支架，通过包被于金属支架表面的聚合物携带药物，当支架置入血管内病变部位后，药物自聚合物涂层中通过洗脱方式有控制地释放至血管壁组织而发挥生物学效应。经皮冠状动脉腔内成形术(PTCA)和支架置入术后的再狭窄机制主要由于血管局部对球囊损伤的过度愈合反应，包括早期血管弹性回缩，晚期血管负性重塑及新生内膜过度增生。支架取代单纯球囊扩张使冠心病介入治疗(PCI)术后再狭窄由40%～５０％降至20%～３０％。近年来研制的DES，经过反复临床验证，不仅有效抑制PCI术后血管壁的弹性回缩，而且显著抑制血管平滑肌细胞及新生内膜的过度增生，从而显著降低了PCI术后再狭窄率，开创了PCI技术新的里程碑。目前，尽管在某些方面还存在一定的争议，DES正逐步成为冠心病血运重建治疗与研究的主线。本文简述DES的研究进展。

　　1  药物洗脱支架简介

　　目前正在动物实验与临床前期试验的药物洗脱支架种类繁多，目前上市的DES只有雷帕霉素(rapamycin)洗脱支架和紫杉醇(paclitaxel)洗脱支架。CYPHER支架携带药物雷帕霉素，剂量为148μg／cm2，雷帕霉素释放周期28天。雷帕霉素为天然大环内酯类抗生素，具有较强的抗细胞增殖与免疫抑制作用，主要作用于血管平滑肌细胞有丝分裂的G1期，使细胞有丝分裂停止于静止期G０期［1］。TAXUS支架则是携带药物紫杉醇，剂量为1.0μg/mm2，缓慢释放。紫杉醇可作用于血管平滑肌细胞有丝分裂G2～Ｍ期，抑制血管平滑肌细胞增殖［2］。

　　2  DES的临床研究

　　CYPHER支架的临床试验结果令人鼓舞；FIM试验入选45例患者，病变长度＜18mm，血管直径30～３５mm，结果6个月时雷帕霉素支架组造影再狭窄率、靶病变再次血管重建术(TLR)均为0，至2年时血管造影仍无再狭窄发生［３～４］。SIRIUS试验入选1100例患者，血管直径25～３５mm,病变长度15～３０mm，术后8个月冠状动脉造影显示再狭窄率雷帕霉素支架组为8.9%，对照组为36.3%(P＜0.001)。亚组分析显示，血管直径小的患者置入雷帕霉素支架后再狭窄率略高于直径大的患者，但仍明显低于对照组(15.5% vs 34.6%，P值=0.027);糖尿病患者雷帕霉素支架组再狭窄率(6.9%)也明显低于对照组(22.3%)。NEW SIRIUS试验包括了更多比例的小血管和长病变患者，安置多个支架或重叠支架也较SIRIUS试验比例增加，同时增加了吸烟和急性冠脉综合征(ACS)的比例，而最终雷帕霉素支架组的再狭窄发生率只有5.1%，9个月的心脏事件发生率(MACE)为7.1%。TAXUS支架的临床试验亦取得显著效果：ASPECT试验入选177例血管直径25～３５mm、病变长度＜15mm的患者，分为高剂量组(31μg/mm2）、低剂量组(13μg/mm2）和无涂层对照组。6个月再狭窄三组分别为4%、12%、27%(P＜0 001)；TLR在高剂量组为33%，低剂量组为34%，对照组为34%，差异无显著性；但高剂量组3例(2%)发生亚急性血栓，可能与高剂量影响内皮细胞再生有关。TAXUS Ⅳ试验最新结果显示TAXUS组支架术后再狭窄率为7.9%，而对照组为26.6%(P＜0 001)，9个月的心脏事件发生率前者为8.5%，对照组为15%(P＜0.001)。无论CYPHER还是TAXUS支架，对于小血管(＜30mm)和合并糖尿病的患者，DES的收益远大于靶血管口径较大和非糖尿病的患者。TAXUS Ⅳ试验中：合并糖尿病者应用TAXUS支架后显示其再狭窄率由对照组的34.5%降至6.4%；在小血管病变中其再狭窄由对照组的38.5%降至10.2%。在NEW SIRIUS试验中应用CYPHER支架后其再狭窄由对照组的56.4%降至10.8%；在小血管病变中其再狭窄由对照组的49.4%降至7.7%［2］。TAXUS IV显示对于靶血管口径为3.5mm的病变，TAXUS支架的TLR与裸支架(BMS)Express2已无明显统计学上的差异。Patrick Serruys等报道了186名使用DES和183名使用BMS的患者支架血栓的发生为0和1.6%(P值=0.10),随访10个月发现DES组复合不良事件发生率降低(9.4% vs 17%，P值=0.02)。Listro和Virmani等分别发现，置入大剂量紫杉醇洗脱支架后，其6个月和12个月再狭窄率分别为13%和62%，存在所谓的“后期追赶(later catch-up)”现象。然而，TAXUS 系列研究及FIM试验3年和SIRIUS试验2年随访结果表明DES无后期追赶现象［５］。DES优异的临床疗效及其安全性毋庸置疑，但其远期效果仍需进一步观察，目前尚无大规模循证医学结果证实DES对左主干病变、急性心肌梗死、钙化病变、内乳动脉或大隐静脉桥血管病变、完全闭塞病变、分叉病变、直径＞3.5mm的大血管病、BMS支架内再狭窄病变(ISR)等具有显著优于BMS的临床疗效。一些相关的临床研究已完成或正在进行之中。Arampatzis等［６］报道了31例使用DES的左主干病变患者，结果表明左主干病变使用DES安全有效，出院后事件率极低。正在进行中的ULTIMA试验将评价左主干病变使用DES的疗效。陈纪林等［７］报道了241例置入308个TAXUS支架，其中弥漫性病变86处(30.5%)，分叉病变56处(19.9%)，慢性完全闭塞病变41处(14.5%)，支架内再狭窄33处(11.7%)，开口部病变24处(8.5%)，左主干病变7处(2.5%)以及小血管病变或其他病变35处(12.4%)。住院期间心脏事件发生率为1.2%，199例患者随访超过6个月，心脏事件发生率为4.5%，靶病变重建率为3.0%。与TAXUS Ⅰ～Ⅳ研究相比，该研究放宽病变的适应证后其再狭窄发生率仅轻度升高，提示对于复杂病变应用TAXUS仍是安全和有效的。陈纪林等［８］另一项临床研究表明Cypher支架用于复杂病变仍是安全和有效的。Sousa［９］等报道了25例ISR置入DES的结果，随访1年仅1例发生再狭窄，无死亡、支架血栓或再次血运重建。TAXUS Ⅲ报道的28例ISR置入TAXUS支架的结果也显示再狭窄和不良事件发生率均较低。高焱莎等［1０］报道了49例再狭窄高危患者行Cypher和/或Taxus药物洗脱支架置入术，平均随访7.3个月，没有1例发生术后再狭窄或进行靶血管重建或靶病变重建，但有2例在PCI后5天(Cypher支架)和45天(Taxus支架)分别发生了亚急性支架内血栓形成。国内外一些临床研究表明Cypher支架在急性心肌梗死急诊PCI中应用有较强的安全性和有效性［11～1３］。方跃华等［1４］研究表明高龄冠心病患者药物洗脱支架术安全有效。Omar等［1５］的一项回顾性研究显示Taxus支架与Cypher支架无论在安全性还是疗效上差异均无显著性；然而，今年3月ACC年会公布了REALITY试验的研究结果。该研究比较了Cypher支架和紫杉醇洗脱支架这两种不同的药物洗脱支架的临床疗效，结果显示，Cypher支架组和紫杉醇支架组8个月的MACE发生率分别为9.2%和10.6%，再狭窄发生率分别为9.6%和11.1%，但血栓形成发生率在Cypher支架组仅为0.4%，明显低于紫杉醇支架组(1.8%，P＜0.05)。在几乎所有DES的临床试验中，若将死亡+急性心肌梗死作为终点事件，而不是目前所使用的MACE(死亡+急性心肌梗死+靶病变重建率)，则DES与BMS比较差异均无显著性，也就是说目前使用的DES并不减少死亡和急性心肌梗死的发生率，其心脏事件发生率明显降低是由于靶病变重建率下降所致［1６］。这一结果提示DES的支架结构可能需要进一步改进。目前DES价格昂贵，因此建议目前主要在再狭窄的高危人群应用，尤其小血管、弥漫性病变及糖尿病患者等。

　　3  展望

　　总之，DES是介入心脏病学的一项重要突破，但在DES研究领域中还有许多问题有待回答，我们期待更大规模的临床试验早日结束。相信会有更多种类的DES在临床上应用，DES必将成为介入心脏病学的一个重大飞跃。

　　【参考文献】

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　　2  Farb A,Heller PF,Shroff S,et al.Pathological analysis of local delivery of paclitaxel via a polymer coated stent.Circulation,2001,104:473-479

　　3  Sousa JE,Costa MA,Aba-izaid A,et al.Lack of neointimal prolireration afer implantation of sirolimus coated stents in human coronary angiography and ThreeDimensional Intravascular Ultrasound Study.Circulation,2001,103:192-195

　　4  Sousa JE,Costa JE,Costa MA,Sousa AG,et al.Two year angiographic and intravascular ultrasound follow up after implantation of sirolimus eluting stents in human coronary arteries.Circulation,2003，107：381-383

　　5  Sousa JE,Serruys PW,Costa MA.New frontiers in cardiology:drugeluting stent.:part Ⅱ.Circulation,2003,107:2383-2389.

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　　7  陈纪林，高润霖，杨跃进，等.紫杉醇药物洗脱支架在复杂病变中的临床近、远期疗效评价.中国循环杂志，2004，19(4)：247-249.

　　8  陈纪林，高润霖，杨跃进，等.雷帕霉素药物洗脱支架在冠心病复杂病变中应用的近、远期疗效.中华心血管病杂志，2004，32(10)：587-869

　　9  Sousa JE,Costa MA,Abizaid A,et al.SirolimusEluting Stent for Treatment of InStent Restenosis Aquantitative Coronary Angiography and ThreeDimensional Intravascular. Ultrasound Study Circulation,2003,107:24-27.

　　10  高焱莎，颜红兵，柯元南，等.49例冠状动脉介入治疗再狭窄高危患者药物洗脱支架的临床应用.中日友好医院学报，2004，15(3)：151-152.

　　11  王乐丰，杨新春，李惟铭，等.药物洗脱支架(cypherTM)在急性ST段抬高心肌梗死急诊经皮冠状动脉介入治疗中的应用.中国介入心脏病学杂志2004，12(2)：67-70

　　12  Sousa JE,Serruys PW,Costa MA.New frontiers in cardiology:drugeluting stent.:part I.Circulation,2003,107:2274-2279.

　　13  Patrick W,Muzaffer D,Kengo T,et al.Intravascular ultrasound findings in the multicenter,randomized,doubleblind trial.Circulation,2002,106:798-803.

　　14  方跃华，沈卫峰，张瑞岩，等.高龄冠心病患者药物洗脱支架的临床疗效.介入放射学杂志，2005，14(1)：12-14

　　15  Omar A R.AHA 2003 Scientific Sessions:Abstract 2432. Presented Nov.11,2003.

　　16  陈纪林.药物洗脱支架在介入治疗中的最新进展和前景展望.中国循环杂志，2003，18(6)：360-361.
 
　　作者单位： 300142 天津，天津市第四中心医院内四科

　　(编辑：李  弋)