安全第一！Endeavor药物洗脱支架平台具有优势吗?

        在刚刚结束的北京国际心血管病论坛（IHF）2006上，美国心血管研究基金会（CRF）的创始人，美国介入心脏学大会（TCT）的主席，国际著名的介入心脏病学家，Martin B. Leon教授通过卫星越洋传送，为大会进行了“安全第一！Endeavor药物洗脱支架平台具有优势吗”的精彩演讲。

         Martin B. Leon教授认为，药物洗脱支架（DES）已经被广泛用于治疗冠心病介入治疗，截至到2005年，全球已经有超过400万患者置入了多于600万枚的DES。但是，对于如何评价一种DES的优劣，或者说我们更加关注DES的哪些特性呢？他认为，包括，安全性（死亡，心肌梗死，支架内血栓）；有效性（生物学活性：抑制支架内膜的增生；临床有效性：预防再次血运重建事件的发生）；输送性（具有更加良好的特性）；持久性（在一定时间内持续有效）等。金属裸支架（BMS）年代，通过不断地改进技术，我们已经获得了较好的安全性、输送性和疗效的持久性，但是，我们却面临着血管内膜增生导致的支架再狭窄问题的困扰。第一代DES的诞生，明显降低了再狭窄的发生率，却带来一些诸如安全性的隐患，抗内膜增生疗效持久保持的困难，以及现有支架的输送性较差等问题。那么，对于下一代DES我们需要哪些方面的改进呢？主要是三个方面，首先，改进安全性（集中在晚期血栓形成）；提高有效性（特别是在复杂病变）；增强输送性（同样是在复杂病变）。

        评价一个DES的优劣，往往是要非常精细地平衡安全性和有效性的关系。而近来一个有关安全性问题引起了介入心脏病医生的关注，就是晚期支架内血栓问题。晚期支架内血栓的发生经常与停用抗血小板药物相关，特别是在因为小的外科手术而停药。来自米兰/Siegburg的经验提示，置入药物洗脱支架（Cypher支架或Taxus支架）的2229名患者中，有29名发生了支架内血栓（发生率为1.3%），发生时间在支架置入后的9.3±5.6个月。其中，诸如较早停用氯吡格雷，分叉病变，肾功能不全等情况时，存在较高的支架内血栓的发生率。分别荟萃分析RAVEL，SIRIUS，E-SIRIUS和C-SIRIUS研究以及TAXUSII，IV，V，VI研究，置入支架后36个月无论是Cypher支架（98.9%VS 99.4%,P=0.23）还是Taxus支架（98.7%VS 99.2%,P=0.36）其无血栓事件率均低于金属裸支架。TAXUSII，IV，VI研究显示，Taxus支架2年内血栓发生率为1.3%，而金属裸支架为0.7%。而Taxus支架60％(9/15)的支架血栓的发生均在支架置入后的9个月，此时间后金属裸支架却无血栓事件的发生。同样，上述有关Cypher支架的临床试验显示，支架置入36个月内，支架血栓发生率为1.0%，而金属裸支架为0.6%。与Taxus支架相似的是，支架置入后9个月Cypher支架仍有44％（4/9）支架内血栓发生，金属裸支架的发生率仍然为零。再次荟萃分析Cypher支架和Taxus支架的临床试验，这两种支架总的血栓发生率为1.2%，置入支架9个月发生率为54%(13/24)，相比之下，金属裸支架为0.6%和0％。SIRIUS研究显示，直到Cypher支架置入4年后仍有支架内血栓形成的病例。2006年ACC大会公布的BASKET－LATE研究，入选了743名接受PCI治疗的患者，分为DES组（499名）和BMS组（244名），观察停用氯吡格雷后1年的事件情况，主要终点为复合心脏性猝死或非致命性心梗。结果显示，相对于BMS组，DES组显著增加了复合终点的发生（4.9% vs 1.3%,P=0.01）。
     
       支架内血栓发生的原因，主要分为以下几个：聚合物（高敏反应，炎症反应或致血栓性）；药物（延迟愈合和晚期支架贴壁不良）；操作因素（支架释放不佳）；患者因素（抗血小板药物抵抗，内源的致血栓性或更加复杂的原因）。上述原因增加了延长使用双重抗血小板药物的必要性。目前，每年约有200万名患者接受超过300万枚DES的置入（平均1.3枚/人）。通过DES的治疗，我们可以减少5%(约13万名患者)的TLR，但是，却增加了0.5%(约1万3千名患者)的支架内血栓形成，这会导致4千名患者的死亡，9千名患者的心肌梗死。所以，我们也正在寻求新一代的药物洗脱支架能够给医生和患者带来更好的有效性和安全性。美敦力公司（Medtronic）生产的Endeavor支架正是新一代DES的代表。

         Endeavor支架采用了钴合金的支架结构，新型的支架输送系统，聚合物应用了磷酸胆碱（PC）技术，而使用的药物是Zotaroliums。红细胞的外膜90％磷脂含有磷酸胆碱的首基。磷酸胆碱可以模拟磷脂首基的化学结构。有资料显示，磷脂被覆后没有致血栓性（良好的血液相容性），其原因主要是没有炎症反应和具有亲水性（抑制了血小板的黏附）。在猩猩的分流术的模型中显示，磷酸胆碱涂覆的支架显示了较少的血小板的黏附。同时，有资料显示，磷酸胆碱涂覆的支架具有较好的持久性，以及与支架结构的相容性。起到抗增生作用的Zotaroliums（ABT－578），其在体外的动物试验显示2天和10天分别完成75%和100%的洗脱。而这种洗脱特性可能与它的一些造影和临床特性相关。

        我们来回顾分析Endeavor药物洗脱支架已经完成的临床试验，其支架血栓发生率在亚急性期（0～30天）为0.3%，迟发血栓形成和迟发晚期血栓形成均为0％。同时，8个月时支架晚期贴壁不良的发生率为0.2%。临床前的试验显示Endeavor支架具有良好再内皮化的能力。通过对随机、双盲的EndeavorII的试验分析显示，在服用氯吡格雷大于3个月的条件下，Endeavor支架的亚急性血栓发生率为0.5％，低于对照的BMS1.2%，而且，没有迟发和晚期迟发血栓的发生。在无事件生存率方面，Endeavor支架亦优于BMS。相对于已经上市的两种DES而言，Endeavor支架具有较高的支架内的晚期丢失（Late loss）和支架段的造影界定的再狭窄率，但是，如果比较靶血管血运重建，三种DES的差别就不甚明显。我们通过对EndeavorI－III的试验进行分析，晚期丢失在大于0.6之后才明显增加靶血管血运重建的发生。如果我们荟萃分析8个有关DES的临床试验（共4069名患者），晚期丢失和TLR的关系曲线直到0.55mm时仍然保持平坦，之后才缓慢升高。相对于金属裸支架（Driver支架），Endeavor支架显著降低了造影随访，临床随访以及复合随访的TLR。EndeavorII－III试验中，9月的复合临床终点，造影终点，以及复合终点分别为2.7%，6.0%和4.9%。相对于TaxusIV研究和SIRUS研究，EndeavorII试验的9月，1年和2年的TLR发生率均较低（分别为4.6%，5.9%和6.5%）。就关键试验的12月临床事件终点百分率而言，EndeavorII，与TaxusIV和SIRUS试验的结果相似，而到了24月，EndeavorII就明显降低了该百分率。回顾分析Endeavor的临床试验，TLR发生率和晚期丢失，无论在不同参考血管直径（<2.5mm，>2.5mm），不同长度（<16mm，>16mm）,以及有无糖尿病等情况下，均无显著性差异，这也再次显示该支架的较好的有效性和良好的安全性。

        最后，Martin B. Leon教授就Endeavor支架进行了前瞻性总结。对于第二代药物洗脱支架而言，增加安全性比提高有限的有效性更加重要。DES的晚期血栓形成的问题已经表现为“低事件率”问题，但是，是不可否定的问题，此问题将会影响临床实践的类型和患者的安全。晚期血栓的发生是多因素的，Endeavor支架系统增强了内皮的修复，减少了血栓形成性，炎症反应和晚期贴壁不全。根据Endeavor支架的EndeavorI－III试验，较少的亚急性血栓形成和没有晚期血栓形成的结果，该支架的安全性还是令人鼓舞的。Endeavor支架的输送系统为“已上市的DES”中的佼佼者，对介入医生来讲这将是一种非常受欢迎的DES。EndeavorII－III试验里，在中等到复杂的病变（与SIRIUS和TAXUS 4试验的病变相似） 观察该支架通过了“吸鼻试验”。Endeavor支架减少内膜增生（生物活性）和改进狭窄的严重性（随访的造影结果）的特性，使它有足够的显著性结果减少随访的临床终点事件（EndeavorI－III中复合的9月TLR＝4.9%）。我们仍然需要更多来自Endeavor 4 （与Taxus相比），Endeavor 5 （真实世界）的数据，以确定Endeavor支架相比较的有效性，特别是在复杂病变的表现。

        另外，由美敦力公司设计的，新型控制反应（CR）的聚合物DES系统具有独特的性能。这种聚合物具有可调节性，即允许多种的释放动力学曲线和释放多种药物；延长的洗脱时间，其目的是达到在复杂病变中具有更长的修复时间；相对低的炎症反应增强了长期的安全性。为其设计的RESOLUTE临床试验将在2006年的TCT大会上公布其首次的结果。