阻塞性睡眠呼吸暂停综合症与顽固性高血压

阻塞性睡眠呼吸暂停综合症(obstructive sleep apnea syndrom，OSAS)是临床上常见并具有一定危险的呼吸障碍综合征，其特点为睡眠中因上呼吸道部分或完全闭塞，造成反复发作的呼吸暂停和低通气，从而导致频繁的低氧血症和觉醒，继而引发一系列临床病理生理并发症[1]。目前已经证实OSAS可以导致高血压的发生。2003年美国预防、监测、评估与治疗高血压全国委员会第七次报告（JNC7）已将睡眠呼吸暂停列为已知高血压原因的首位[2]。而随着人口老龄化及人群体重的日益增加，顽固性高血压也变得越来越常见了。顽固性高血压（resistant hypertension，RH）是指高血压患者应用改善生活方式和至少3种足量降压药物治疗（其中包括利尿剂），血压仍不能控制在140/90mmHg以下[2]。近年来，国内外学者均在OSAS与顽固性高血压的相关性及可能的发病机制等方面，进行了相关研究。

1. OSAS与高血压

1.1 OSAS发病率及其与高血压的相关性
根据602例随机人口调查数据显示：近25%的中年男性和9%的中年女性患有阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea，OSA)[3]。进一步以城镇人口为样本的流行病学调查显示，1149例18岁以上成人，5年内发生轻到中度睡眠障碍性呼吸的发病率为16%，而重度睡眠障碍性呼吸的发病率是7.5%[4]。

相关研究表明大致50-60%的OSAS患者合并有高血压，而30-80%（平均50%）的高血压患者伴有OSAS[5] 。近年来的一些学者在二者的相关性方面作了深入研究。前瞻性的观察两组OSAS 的患者，一组行相关的干预治疗，另一组为对照，随访4 年后，治疗组较对照组高血压的发病率显著下降，且高血压的程度与每1 h 睡眠中发生呼吸浅慢或无呼吸的次数之间存在量效相关关系[6]。合并有OSAS的高血压患者，在单纯药物治疗血压控制不理想的情况下，辅以持续正压通气(continuous positive airway pressure，CPAP) 治疗后，血压明显的下降，具有明显协助控制血压的作用[7]。因此，OSAS与高血压之间有着密切的相关性。

1.2 OSAS引起高血压的机制
已有研究表明：OSAS是独立于年龄、性别、肥胖、吸烟、酗酒、生活压力以及心脏、肾脏疾病以外的高血压发病的一个独立危险因素[8]。目前OSAS引起血压升高的确切机制仍旧没有完全阐述清楚。OSAS 最显著的病理生理变化是间歇性低氧血症及高碳酸血症，伴有睡眠中的觉醒及睡眠结构的改变。OSAS 患者随睡眠时反复发作的呼吸暂停，伴随的低氧血症、高碳酸血症，通过反馈机制，刺激主动脉弓和主动脉体的化学感受器，影响脑干及心血管中枢，使得交感神经张力增加，导致血压升高[9]。动物模型证实睡眠呼吸暂停可引起血管收缩物质（内皮素及肾上腺素）水平的升高以及交感神经活性的增强[10-11]。Narhiewicz等[12]发现与无OSAS病人相比，患有OSAS的患者其肌肉交感活性增加，而CPAP能够使这种高水平神经活性下降。Mollor等[13]在一项研究中发现OSAS患者血管紧张素Ⅱ和醛固酮水平明显高于无OSAS或高血压患者的对照组，经CPAP治疗后血压下降，这种CPAP 引起的血压降低与血浆肾素( r = 0. 76～0. 92 , P < 0. 01) 和血管紧张素Ⅱ浓度( r = 0. 58～0. 81 , P < 0. 05) 减少相关。交感神经作用可能是OSAS相关高血压发生的主要因素。另外，肾素-血管紧张素-醛固酮系统、化学反射敏感性增强、压力感受器反射异常、胰岛素抵抗导致高胰岛素分泌，刺激中枢交感活性兴奋或加重钠潴留、内皮功能障碍以及压力利尿钠机制障碍等可能在OSAS高血压的发生发展中可能起着重要作用[14]。
  
1.3 OSAS患者血压变异性
正常人与部分高血压患者的血压具有明显的节律性和波动性。其节律性表现为白昼血压升高，伴有双峰（6-8和18-20时），睡眠后血压缓慢下降，零点为最低谷，清晨时血压开始升高，曲线近似为杓型。Loredo 等[15 ] 首先观察并证实了OSAS 患者血压夜间不降的现象，中度至重度的OSAS 患者中非杓型的血压可高达84 %。

2.  OSAS与顽固性高血压（RH）

2.1 顽固性高血压的发病率及二者相关性
 目前尚无在所有高血压人群中RH发病率的准确数字。只能采用大规模多中心的临床试验数据来说明其发病率。在共有14722名患者的ALLHAT试验中，27.3%的患者需要三种或三种以上药物治疗，经过一年随机治疗后，仍有47%患者存在药物抵抗[16]。Syst-Eur研究同样表明43%患者存在药物抵抗[17]。而在包含合并左室肥厚的高血压患者的LIFE试验中，药物控制率只有26%[18]。Isaksson等 [19]发现在两组高血压患者中（性别、年龄及体重指数相匹配），RH组被同时诊断有OSAS的患者为56%，而降压药物控制良好组的OSAS发生率19%（P<0.05）。并且伴有OSAS的顽固性高血压患者，有着更高的收缩奇及舒张期血压。进一步研究发现，在一组顽固性高血压患者中，83%的患者被初次诊断出OSAS[20]。这些说明顽固性高血压患者有着更高的OSAS的发病率。而对于11顽固性高血压患者行CPAP治疗后，Logan等[7]发现患者不仅夜间收缩期血压水平下降，而且白天收缩期血压也有下降。这同样说明了二者有着非常强的相关性。

2.2  OSAS相关顽固性高血压的发病机制

2.1 交感神经兴奋
OSAS 患者睡眠时上气道阻塞或部分阻塞,造成睡眠呼吸时上气道阻力增高，呼吸浅慢或暂停，反复发生低氧、高碳酸血症甚至酸血症及微觉醒等睡眠结构改变，这些改变通过刺激中枢和外周化学感受器，兴奋交感神经系统，引起心率增加，心肌收缩力增加，心输出量增加，全身血管阻力增加，导致夜间睡眠血压及醒后血压升高，低氧-化学感受器-交感神经活化链的最终环节可能是激活某些内生血管活性物质，形成持续高血压。已经证实伴有睡眠呼吸暂停的患者不仅夜间而且白天同样存在交感张力的增加[12,21]。Grote等[22]对一个睡眠障碍中心的599例高血压患者进行研究时发现，药物控制不良组中呼吸紊乱指数（respiratory disturbance index，RDI）明显高于对照组（34.0±26.8 vs 27.0±23.5 p<0.01）。Lavie等[23]回顾了1485例行多导睡眠呼吸监测的高血压患者，发现与药物控制良好组相比，顽固性高血压组中RDI明显增高（P<0.0005）。两组患者中体重指数及夜间氧合比值（氧饱和度低于90%的时间占睡眠总时间的比值）无明显差异。他们认为严重的睡眠呼吸暂停意味着更多次的觉醒，从而出现更加频繁地、间断的交感神经刺激；而正常的睡眠被反复觉醒和唤醒反应打乱，形成多个睡眠片断，总的有效睡眠时间减少，出现不同程度的睡眠掠夺，这些均能够产生更高水平的交感神经活性，继而导致顽固性高血压的发生、发展。

2.2 肥胖
 Dicker等[24]发现在3828例高血压患者中，顽固性高血压组体重指数为31.0±6.0 Kg/m2，血压控制良好组为28.8±4.7 Kg/m2，53%的顽固性高血压患者存在肥胖（体重指数≥30 Kg/m2），并且体重指数越大，发生顽固性高血压的几率越高。一项随机研究表明体重增加10%，可使呼吸暂停次数较基线水平增加6次，同样体重减少10%，可使呼吸暂停低通气指数下降26%[25]。Logan等人[20]在其横断面研究中，发现41例顽固性高血压患者中，OSAS患者体重指数≥30 Kg/m2占71%。他们认为肥胖能够改变患者的生活方式，增加药物的使用剂量及睡眠呼吸暂停的次数，加重睡眠呼吸暂停的严重程度，进而导致顽固性高血压的发生率增加。肥胖可能在OSAS相关的顽固性高血压中具有潜在的十分重要的作用。

2.3  醛固酮分泌增加
OSAS与肾素-血管紧张素-醛固酮系统的关系十分复杂，目前仍不太清楚。动物研究表明急性高碳酸血症和低氧可以分别增高血浆醛固酮浓度和血浆肾素活性。而且二者同时存在更能增加血浆醛固酮浓度和升高血浆肾素活性[26]。Follenius等[27]报道了单一夜间持续正压通气治疗严重的OSAS的患者可降低夜间血浆肾素活性和醛固酮浓度。进一步研究表明，对11例血压控制不良的OSAS患者进行持续正压通气治疗，3个月后其血浆醛固酮浓度有了显著下降[28]。Calhoun等人[29]在对114例顽固性高血压患者进行研究后发现，与无OSAS患者组相比，OSAS患者组有着更高的体重指数及24小时尿醛固酮水平（P<0.05），同时伴有低肾素水平。对于OSAS相关的醛固酮分泌，Calhoun认为无法用经典的肾素-血管紧张素-醛固酮系统来解释，因为他们观察到醛固酮分泌增高的同时伴有肾素活性的降低。Goodfriend及Calhoun[30]经过研究后认为，对于伴有OSAS的顽固性高血压患者，可不通过肾素和血管紧张素既可刺激醛固酮分泌。他们认为OSAS与肥胖密切相关，相互影响。OSAS可加重肥胖，肥胖可导致OSAS的发生、发展。睡眠呼吸暂停引起醛固酮分泌增多机制可能是以下几个途径。①OSAS引起交感神经活性增强，导致肾素分泌增多；②由脂肪细胞产生的未酯化脂肪酸通过氧化应激反应，产生氧化的脂肪酸作用于肾上腺分泌醛固酮；③由OSAS介导的交感神经兴奋可刺激脂肪细胞产生脂肪酸，引发上述反应；④脂肪细胞可直接分泌血管紧张素原。

综上所述,OSAS与顽固性高血压密切相关,有许多机制共同参与OSAS患者顽固性高血压的形成, 随着对其的发病机制研究的日趋深入,将对OSAS患者合并顽固性高血压的治疗提供新的依据和思路。

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