AHA/ACC 2005—最新PCI指南 第三部分 血小板膜糖蛋白 (GP) IIb/IIIa受体拮抗剂

北京安贞医院 周玉杰 Ⅰ类适应症 
在进行PCI术的UA/NSTEMI患者，如果没有给予氯吡格雷，应该给予GP IIb/IIIa受体拮抗剂（abciximab，eptifibatide，或tirofiban）。（证据级别：A）

Ⅱ类适应症
1. 在进行PCI术的UA/NSTEMI患者，如果已经给予氯吡格雷，推荐给予GP IIb/IIIa受体拮抗剂（abciximab，eptifibatide，或tirofiban）。（证据级别：B）
2. 在进行PCI术的STEMI患者，推荐尽可能早期给予abciximab。（证据级别：B）
3. 在进行选择性PCI术的患者，推荐给予GP IIb/IIIa受体拮抗剂（abciximab，eptifibatide，或tirofiban）。（证据级别：B）

Ⅱb类适应症
在进行PCI术的STEMI患者，可以考虑应用eptifibatide或tirofiban治疗（证据水平：C）

在进行诊断性血管造影前或者PCI术前给予GP IIb/IIIa受体拮抗剂是可以接受的。

 阿司匹林仅部分抑制血小板聚集，因为其仅作用于环氧化酶途径，阻断TXA2的合成。激活的GP IIb/IIIa受体通过纤维蛋白在受体部位的结合，引起血小板的聚集。这些受体可被多种激动剂包括TXA2、血清素、ADP、胶原以及其他物质所激活。纤维蛋白原和其他的黏附蛋白通过 GP IIb/IIIa受体与血小板相结合，形成血小板-血栓形成的最终共同通道，这一过程可以被GP IIb/IIIa受体拮抗剂所阻断。这些拮抗剂可以降低冠状动脉造影后的缺血并发症。任何一个旨在评价静脉应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂对于行PCI术的患者生存率影响的研究，都没有显示其在改善死亡率方面的作用。已经有两个旨在研究GP IIb/IIIa受体拮抗剂（abciximab，eptifibatide，或tirofiban）潜在益处试验的meta-分析。第一个meta-分析涉及到12个研究中的20186例患者，GP IIb/IIIa受体拮抗剂明显降低30天的全因死亡率，尽管在单个研究中没有显示出对于死亡率的益处。6个月时，生存的益处没有显著的差异。分析中所包括的研究涵盖了各类患者（例如UA、NSTEMI和STEMI），治疗方法（例如选择行PCI、primaryPCI）和辅助用药。在另一个涉及19个研究、20137例患者的meta-分析中，接受GP IIb/IIIa受体拮抗剂的患者，30天和6个月的死亡率均明显下降。这样，对于行PCI术的患者，如果应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂，30天的死亡率有可能降低。在这些研究中，患者是否为AMI，是植入支架还是选择其他PCI作为首选的方法，RRR都是相似的。对于应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂的非致死性心肌梗死的患者，可以看到相似的结果。

目前尚没有统一的证据表明GP IIb/IIIa受体拮抗剂可以减少非糖尿病患者再狭窄的发生率。在EPSISTENT试验中，糖尿病患者在植入支架的同时接受abciximab治疗，6个月时靶血管血运重建术的发生率下降51%。这个试验只是在糖尿病患者中应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂降低靶血管血运重建术的研究之一。

对于行PCI术的糖尿病患者，包括3个试验的pooled分析显示，应用abciximab可以获得长期益处（EPIC、EPILOG和EPISTENT；4.5%vs2.5%，P=0.03）。Meta分析显示行PCI术的糖尿病UA/NSTEMI患者在30天死亡率方面可以获得更大的益处。

在一个关于侵入性治疗和保守治疗对UA/NSTEMI患者作用的meta-分析中可以看出，对于男性患者，常规的侵入性治疗联合GP IIb/IIIa受体拮抗剂和支架植入可以明显改善生存率；然而同样的治疗，对于女性患者没有取得相同的结果。

基于目前数目众多的临床试验，对于行PCI术的患者，应该考虑静脉给予GP IIb/IIIa受体拮抗剂，尤其对于UA/NSTEMI或者存在其他临床高危因素的患者。

Abciximab

Abciximab在伴或者不伴高危因素的ACS患者临床应用中的安全性和有效性已经在许多随机试验中得到广泛评价。这些研究包括EPIC(评价7E3对于缺血并发症的预防)，EPILOG(评价应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂Abciximab改善PTCA患者长期预后)，和EPISTENT(评价GPIIb/IIIa受体拮抗剂在支架术中的应用)。尽管早期由于没有根据体重调整肝素的用量导致应用Abciximab所致出血问题增多，但是在降低MACE方面，Abciximab在所有的研究中均优于安慰剂。

ISRA-REACT随机对比Abciximab（n=1079）和安慰剂（n=1080）在低危患者行PCI术中的作用（术前2h给予高剂量600mg氯吡格雷口服，随后75mg BID，持续3天，以后75mg/d，维持3个月）。30天两组没有明显的差异。由此可以看出，在低危的行选择性PCI术的患者，如果患者已经预先接受高剂量氯吡格雷治疗，不能再从应用Abciximab中获益。试验的样本量不足以表明在低危患者的益处。

CAPTURE试验的研究者Heeschen等，提出Tn-T而不是CRP可以预测应用标准或联合应用Abciximab治疗的UA患者最初72小时的心脏风险。CAPTURE的研究者Hamm等，也报道了CAPTURE研究中的1265例UA患者，890例患者存在Tn-T和CK-MB增高，与随后的6个月心脏风险成相关性。在没有Tn-T增高的患者，治疗对于降低6个月的死亡或MI的相对风险没有益处（OR1.26,CI 95% 0.74-2.31;P=0.47）。UA中血清Tn-T水平升高的患者危险性较高，适合PCI治疗，这些患者更能从Abciximab的治疗中获益。

应用Abciximab的一个限制是其在应用时存在潜在的免疫介导的高敏反应。再次应用Abciximab的患者，血小板减少症的发生率在3.5%-6.3%，与首次接受Abciximab治疗的患者血小板减少症的发生率相当。因此，第一次应用Abciximab不发生血小板减少症，不能保证再次使用时不发生血小板减少症。另外，严重血小板减少症（2.8%）和极重度血小板减少症（2.0%）的风险在第二次接受Abciximab治疗的患者较初次应用Abciximab的患者高（严重和极严重血小板减少症的发生率分别为1.0%和0.4%）。在初次应用Abciximab的患者，Human antichimeric antibodies( HACA)的形成率大约是6%。在纳入了500例患者的Reopro Readministration Registry (R3)研究中，无论患者是否出现HACA，没有患者出现过敏反应，HACA不能预测任何并发症和成功率。R3研究表明，HACA是免疫球蛋白IgG(不是IgE),不能中和Abciximab。更令人担心的是再次给予Abciximab后血小板减少症的发生率增加。R3的500例患者中，血小板减少症的发生率是4.4%(血小板计数小于100×109/L)，其中半数的患者发展为急性极重度血小板减少症（血小板计数小于20×109/L）。再次给予Abciximab后引起血小板减少危险增加的时间常见于初次给予Abciximab的2周之内。

Eptifibatide

 Eptifibatide 是短效的环状肽类GP IIb/IIIa受体拮抗剂，IMPACT-Ⅱ是随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床研究，共入选了4010例行冠状动脉造影的患者，评价Eptifibatide的疗效。患者分别接受阿司匹林、肝素和安慰剂；阿司匹林、肝素和eptifibatide弹丸注射（135mcg/kg）继之低剂量eptifibatide静脉注射（0.5mcg/kg/min 持续20-24小时），或者阿司匹林，肝素、和eptifibatide弹丸注射（135mcg/kg）和高剂量eptifibatide静脉注射（0.75mcg/kg/min 持续20-24小时）。30天的复合初级终点事件包括死亡、MI、非计划的外科手术、重复的血管重建术、或者由于突发的血管闭塞进行的支架植入术的发生率在与安慰剂组的11.4%相比，低剂量eptifibatide组为9.2%(P=0.063)；高剂量组为9.9%(P=0.22)。三组主要出血和需要输血的发生率相似。

在10948例UA/NSTEMI患者更高剂量的弹丸注射和静脉滴注Eptifibatide 得以研究。患者被分为安慰剂组或两个Eptifibatide剂量组中的一个：弹丸注射180mcg/kg+1.3 mcg/kg/min静脉注射（180/1.3）或者弹丸注射180mcg/kg+2.0 mcg/kg/min静脉注射（180/2.0）（199）。与安慰剂相比，接受180/2.0- mcg eptifibatide的患者30天的死亡或MI的发生率低（15.7%vs14.2%；P=0.042）。在早期行冠状动脉介入治疗的患者（72小时内），30天的联合事件的发生率在接受180/2.0- mcg eptifibatide治疗组较低（11.6%vs16.7%；P=0.01）（200，201）。

ESPRIT研究评价了在非急诊冠状动脉支架植入术的患者中联合应用eptifibatide的有效性和安全性。这个研究是多中心、随机、双盲、平行、安慰剂对照的临床试验，从1999年6月-2000年2月共入选了2064例患者。Eptifibatide应用2个弹丸注射剂量（弹丸注射180 mcg /kg+静脉2.0 mcg/kg/min ；距第一次弹丸注射10分钟后，再次弹丸注射180 mcg /kg ）与安慰剂治疗相比较。48小时的初级联合终点事件（死亡、MI、急性靶血管血运重建术或挽救性开放的GP IIb/IIIa受体拮抗剂治疗）下降37%，从10.5%下降到6.6%（P=0.0015）。各种终点事件和各个亚组的患者治疗获益是一致的。在30天重要的次级联合终点事件（死亡、MI和急诊靶血管血运重建术）也下降35%，从10.4%下降到6.8%（P=0.0034）。

Tirofiban

Tirofiban是非肽类酪氨酸衍生物，对于GP IIb/IIIa介导的血小板聚集的抑制呈剂量依赖性。RESTORE是一个双盲、安慰剂对照的试验，旨在评价tirofiban在冠状动脉血管成型术中的作用。入选了2139例UA患者。随机给予阿司匹林、肝素、tirofiban弹丸（10mcg/kg 超过3min）+静脉滴注（0.15mcg/kg/min）；或阿司匹林、肝素、安慰剂弹丸+静脉滴注36小时。试验的初级终点是30天主要事件的发生率，包括任何原因的死亡、MI、由于血管成型术失败或者复发性缺血进行的冠状动脉搭桥术、由于复发性缺血导致的再次血管成型术、或由于突发的有生命危险的闭塞而植入支架。30天初级终点的发生率从安慰剂组的12.2%下降至tirofiban组的10.3%（P=0.16）。应用tirofiban治疗的患者联合终点事件48小时相对下降38%（P＜0.05＝，7天相对下降27%（P=0.022）。根据TIMI标准，两组患者主要出血事件相似（tirofibna组2.4%，安慰剂组2.1%；P=0.662），尽管tirofiban组患者主要出血有增高的趋势（5.3%vs3.7%；P=0.096）。血小板减少症的发生率两组相似（安慰剂组0.9%vs tirofiban组1.1%，P=0.709）。在PRISM-PLUS研究中可以看到行冠状动脉成型术的UA患者应用tirofiban有较大的临床益处。试验入选了1570例UA/NSTEMI的患者，随机接受48-108小时的肝素+tirofiban或单独肝素治疗。在随机分组后的49-96小时，30.5%的患者进行了血管成型术。死亡、MI、或者顽固性缺血的联合终点在肝素+tirofiban组与单独肝素治疗组相比明显下降（10.0%vs15.7%；P＜0.01）。