中国医学科学院中国协和医科大学阜外心血管病医院 高立建
2006年10月22日在美国纽约开幕的TCT会议（transcatheter cardiovascular therapeutics）呈现出精彩纷呈的讨论，药物洗脱支架（drug eluting stents，DES）的安全性问题讨论成为与会专家共同关注的焦点，同时也对目前部分介入医生由于ESC2006发表的支架内晚期血栓的原因引起的担忧给与澄清。
首先，Gregg W. Stone医生就大家关心的支架内晚期血栓的问题进行阐述，并对瑞典的Edoardo Camenzind教授在ESC2006上发表的关于17项随机
临床试验的荟萃分析结果进行了解读，虽然得到了总的死亡率、心源性死亡在DES和BMS之间没有差别，非心源性死亡BMS组优于DES组（p=0.08），最后发表了几点看法：
1、无论是金属裸支架（bare metal stents，BMS）还是DES，支架内晚期血栓的问题是肯定存在的；
2、ESC2006会议上关于支架内晚期血栓荟萃分析的结果是从已经公开发表的
论文或文献资料中经过统计学处理得到的结论，是回顾性的荟萃分析，不是针对原始资料进行的分析，在这一点上前瞻性的荟萃分析则更具有统计学力量，结论也更可靠；
3、纳入此荟萃分析的不同试验的晚期血栓的定义标准不一致，而且人群也不同质，这在统计学上是不允许的，影响结果的可靠性；
Gregg W. Stone教授同时给出了他们自己针对晚期血栓的资料，DES试验包括RAVEL、SIRIUS、E-SIRIUS、C-SIRIUS，1，748例患者中参考血管直径2.5-3.5mm，长度≤30mm，其中BMS组870例，Cypher组878例；TAXUSⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ 共3，506例患者，参考血管直径2.25-4.0mm，长度≤46mm，其中BMS组1，757例，TAXUS组1，749例 。采用的方法是由CRF（Cardiovascular Research Foundation）从Cordis和波士顿科技有限公司获取这9个临床试验发生事件的病例揭盲，获取其原始数据，直接由一位CRF的统计专家分析。在支架植入后4年的随访和BMS相比，无支架内血栓事件发生率Cypher组（98.8% vs 99.4% ，p=0.20）、TAXUS组（98.7% vs 99.1%，p=0.29），无全因死亡事件上Cypher组（93.3% vs 94.8% p=0.19）、TAXUS组（93.4% vs 93.9%,p=0.70），无心源性死亡事件上Cypher支架（96.5% vs 97.4%， p=0.32）TAXUS组（97.0 vs 97.6%，p=0.52），无非心源性死亡事件Cypher组（96.7% vs 97.3%，p=0.40）、TAXUS组（96.3% vs 96.2%， p=0.96），无心肌梗死事件Cypher组（93.6% vs 93.8%，p=0.86）、TAXUS组（93.0% vs 93.7%， p=0.64），无死亡或心肌梗死事件Cypher组（88.4% vs 89.7%，p=0.39）、TAXUS组（87.6% vs 88.2%，p=0.77），没有统计学上的差别。免于靶血管重建率Cypher支架（92.2% vs 76.4%，p<0.0001）、TAXUS组(89.9% vs 80.0%，p<0.0001) 均达到统计学差异。从TAXUSⅡ，Ⅳ，Ⅴ，Ⅵ入选的病例4年随访的亚组荟萃分析和BMS组相比，TAXUS组各种原因的免于靶血管重建率（10.3% vs 20.3%，p<0.0001）有统计学上的差别。与ESC2006会议上公布的荟萃分析的结果并不相同，但是很显然揭盲的方法得到的结论更为可靠。
Gregg W. Stone教授同时针对可能提出的疑问作出解释：如果和BMS相比，DES仅轻微增加支架内血栓的发生，那么为什么死亡率和心肌梗死发生率在两组相似？DES是否有一些其它的有益的减少死亡和心肌梗死的效果，从而抵消了支架内血栓导致这些危险的可能？
TAXUS支架系列试验研究中，和BMS相比，DES（TAXUS）增加支架内血栓发生率为0.4%（1，718例植入DES 的患者中多出7例发生死亡或心肌梗死 vs 1，727例植入BMS）；支架内血栓相关的死亡(15% vs 21%)；支架内血栓相关的非致命性心肌梗死（80% vs 64%）。7天内TLR相关事件：由于缺血使再狭窄的靶血管重建共425例，BMS组16.8%（290：1，727），其中1例死亡；非致命性心肌梗死10例（TLR前后各有5例）。TAXUS组7.9%（135：1，718），没有死亡；非致命性心肌梗死4例（TLR前后各有2例）。BMS和DES相比，TLR相关死亡危险（0.3% vs 0%），TLR相关的非致命性MI（3.4% vs 3.0%），DES降低了53%由于缺血所致的靶血管重建。靶血管重建和支架内血栓所致的死亡和心肌梗死，BMS组1，727人中4例死亡、21例MI，DES组1，718例中3例死亡、23例MI，其中支架内血栓两组分别为14例和20例。1年时由于靶血管重建和支架内血栓所致的死亡和心肌梗死，BMS组1，727人中20例死亡或者MI，DES组1，718例中13例死亡或者MI，其中支架内血栓两组各12例；1年后由于靶血管重建和支架内血栓所致的死亡和心肌梗死，BMS组1，727人中3例死亡或者MI，DES组1，718例中10例死亡或者MI，其中支架内血栓两组分别为2例和10例。Milan/Siegburg 的一项研究，植入DES后在9.3±5.6m时，支架内血栓的主要原因是过早停用波立维。
在美国19个医疗中心进行的PREMIER注册研究入选了500名行急诊PCI的AMI患者，30天时68例（13.6%）自己停服噻烯吡啶类药物，停药和不停药的患者相比，1年的死亡率为7.5% vs 0.7%（p<0.0001）。
针对支架内血栓事件是不是无限期的服用氯吡格雷，反对的观点： 1、服用氯吡格雷1年的费用为1，400美元，那么全球100万患者每年就要为一种药物花费1，400万美元；
2、长期服用氯吡格雷，会影响到其他有价值的操作和检查，比如结肠镜筛选检查；
3、长期服用氯吡格雷的安全性问题，CURE(12，563例，随访1年)、CREDO(2，116例，随访1年)、CHARISMA(15，603例，随访2.5年)，比较了阿司匹林+安慰剂和阿司匹林+氯吡格雷对出血的副作用的不同，CURE和CHARISMA结果显示合用氯吡格雷组明显增加了出血的副作用，分别为3.7% vs 2.7%（p=0.001），3.8% vs 2.6%（p<0.001），CREDO 8.8% vs 6.7%（p=0.07）；
4、Milan 支架内血栓试验显示联合阿司匹林和氯吡格雷支架内血栓事件明显减少。
由此，Gregg W. Stone教授给予循证医学提出假说：BMS和TAXUS在心肌梗死和死亡上没有差别的原因是由于TAXUS降低支架内再狭窄的有益的效应被其发生的晚期血栓的不良事件所抵消。但是他又强调说当然我们还需要更多的循证医学证据来进一步支持我们的设想。
对于支架内再狭窄是否就是良性事件？来自2006年Cleveland 的一项注册研究，1，186例用BMS的单只病变的支架内再狭窄的64.1%临床表现为劳力型心绞痛、26.4%表现为不稳定性心绞痛、9.5%表现为急性心肌梗死（7.3%为NSTEMI、2.2%为STEMI），其中106例（8.9%）发生了完全闭塞，介入操作死亡发生率为0.7%（8：1，186），提示我们以前的观点支架内再狭窄是良性事件从循证医学的角度来说是不正确的。
David O. Williams 医生回顾了雷帕酶素洗脱支架应用进展，Cypher支架和BMS相比较的RAVEL 5年随访结果、SIRIUS4年随访结果、SCANDSTENT 复杂病变TYPHOON 试验Cypher支架应用于STEMI、交叉分析以及注册研究Cypher 和TAXUS的有效性和安全性的比较，以及将来的发展的问题进行了讨论，展望第二代SES将在2008年上市，第三代SES将在2009年上市，第四代SES（生物降解支架）将在2010年上市将会解决支架内血栓的问题。
Stephen G.Ellis医生从低到中度危险的病变的长期疗效（TAXUS Ⅳ）、高危病变的中期疗效（TAXUS Ⅴ和V-ISR）、短期和中期的安全性评价几个方面回顾了TAXUS支架应用进展，并对新上市的第二代DES TAXUS Liberté支架特点给予说明，ATLAS试验是全球性、多中心重要试验，该研究分析美国FDA批准的TAXUS Liberté缓慢释放紫杉醇的药物洗脱支架治疗
冠心病的安全性和有效性，比较TAXUS Liberté系统和TAXUS IV、V试验中配对的TAXUS Express2支架系统。ATLAS临床试验表明有低的MACE率，支持其安全性。应用TAXUS Express2平台持久而广泛性减少TLR、TVR发生率，虽然与其它药物洗脱支架相比轻度增加晚期管腔丢失，但不增加早期和晚期心肌梗死，减少再狭窄抵消了由于增加支架内血栓所引起的相关的心肌梗死，Liberté支架平台在提高了支架的可输送性能的同时并没有明显减少抗再狭窄的效用。
最后由Gregg W. Stone教授宣布CRF2006年根据循证医学证据推荐DES的应用指南如下：冠脉内新生病变参考血管直径2.25-4.0mm， 长度≤30mm Cypher支架 Ⅰ类适应证 证据级别A；参考血管直径2.25-4.0mm， 长度≤46mm TAXUS支架 Ⅰ类适应证 证据级别A。
Ⅰ类适应证 1.BMS的ISR（和PTCA或者冠脉内放射治疗比较）证据级别A
2.慢性完全闭塞病变 证据级别B
Ⅱ类适应证 Ⅱa类适应证 1.分叉病变（药物支架植入主支、边支血管PTCA或仅在必需时植入DES） 证据级别B
2.主动脉-冠脉开口处病变 证据级别B
3.多支血管病变（大多数不是复杂病变）证据级别B
4.大隐静脉桥病变 证据级别B
5.预计分叉病变植入双支架（适用弥漫病变，分支直径≥2.5mm伴有开口受累）证据级别C
6.用DES治疗DES支架内再狭窄（用相同的还是不同的DES？）证据级别C
Ⅱb类适应证 1.常规分叉病变（T支架术、同时对吻支架术（V支架术）、culotte支架术或者边支crush支架术） 证据级别B
2.超长病变（全程金属外壳）证据级别B
3.无保护左主干 证据级别B
4.多支血管病变（复杂并且弥漫，尤其
糖尿病患者） 证据级别B
5.急性心肌梗死 证据级别B
6.冠脉内放射治疗支架内再狭窄失败后（如果没有外科
手术作为选择！）证据级别B
药物洗脱支架更多的复杂的未被批准的指征：
1. 非常小的血管
2.慢性闭塞病变
3.分叉病变
4.左主干病变
5.支架内再狭窄
6.多支血管病变
7.大隐静脉桥病变
8.急性心肌梗死
最后提出DES使用值得思考有效性和安全性问题
1、在现有的资料显示药物支架植入的前4年里，每年比BMS多增加0.2%-0.4%的晚期血栓发生率；
2、根据现有的病人水平的荟萃分析，累计心源性死亡和心肌梗死（晚期血栓的结果）没有明显增加（可是我们还需要更多的资料，尤其是“真实世界”中的病例）；
3、DES在减少在狭窄的突破性进展提高了冠心病病人的生活质量，不应该被DES低的事件发生率而在DES使用上蒙上阴影（如晚发血栓）；
4、没有确切的资料表明Cypher和TAXUS比较在早期或晚发支架内血栓有重要差别；
5、引起晚发血栓的原因是多因素的，要在操作细节上给予更多关注，但是事件的主要原因可能是由于对DES生物反应（药物/聚合物）；
6、我们暂时推荐对所有应用DES的患者延长抗血小板治疗（1年），对于高危疾病的患者可能需要应用更长时间；
7、如果长时间抗血小板治疗有问题的话，BMS优先于DES选择（如计划外科手术，顺应性差等等）；
8、DES在说明书以外的潜在的危险和益处在大规模随机临床对照试验完成前需要认真考虑；
9、毋庸置疑，我们需要安全的DES，时下正在集中精力以求更好的解释引起早期和晚发支架内血栓的发生原因，进而提高支架设计方案（包括改变生物活性表面、药物载体、药物释放方式以及病人相关的因素）。
TCT2006在循证医学证据的指导下，对于药物支架的选择和使用中可能出现的问题给了我们一个更为科学的解释。
作者：
2007-7-10