第一代药物支架真的面临绝境了吗?

北京安贞医院心内科 陈韵岱       ESC2006会议上公布的两项有关DES安全性的荟萃研究结果，引发了全球心血管介入医生的热烈讨论。DES真的增加了死亡率或心梗吗？与上述严重事件可能相关的支架内血栓尤其是晚期血栓等问题成为大家关注的焦点。不可否认，在临床工作中，我们确实发现了有的患者在植入药物支架后，发生了晚期血栓，但对于医生和患者来讲，难道第一代DES真的面临绝境了吗？冠心病治疗的发展过程就像在登山，不断在探索新的途径，难道我们真的是走到了悬崖峭壁上，只能彷徨等待着更安全的第二代、第三代药物支架的呈现吗？

      对于任何一个临床结果的报道，都应该以审慎的态度去理解、分析。ESC2006会议上公布的荟萃分析存在以下不足：细节和数据来源不清，不同时间节点的样本量不明；由于不同的试验终点判定定义和过程的不同，其可比性受限；分析使用了从发表的文献中得来的总结性数据，而不是整套的病人层面的数据。尽管存在这样的不足，但这并不等于我们可以漠然，这样一个报道是一个有益的提醒，提醒心血管介入医生应该更加关注第一代药物支架的有效性和长期的安全性。

      DES相对于BMS的最明显的优势在于：DES降低了再狭窄率。无论是以往的荟萃资料还是TCT2006上公布的大量研究数据均证实，DES显著降低了再狭窄率的发生，证明了DES较BMS相比，更加全面、更加优秀。再狭窄率的降低，对于临床治疗有没有意义呢?曾有一种声音认为它只解决了暂时缺血的问题，是否能给病人带来长久的益处并不肯定，认为再狭窄是个良性的问题。关于这个话题，TCT2006报道了这样一组试验：1,816例植入BMS后再狭窄发生的患者，36%的患者会出现心梗、不稳定心绞痛，再次住院率明显增高，因此再狭窄不是良性的，药物支架给人类带来的获益不仅仅是降低了再狭窄、改善了缺血，而是可以带来更长久、更理想的临床获益。在ESC/WCC2006会议上得出的结论是DES较BMS可能增加死亡率；而在TCT2006会议上，Gregg W. Stone教授报告了九个前瞻性的RCT研究，结果表明DES的死亡率（无论是Cypher还是Taxus支架）跟BMS比较起来没有明显的增加，心性的死亡也没有明显的增加。这九个前瞻性研究的资料都源于原始资料，各项研究也是独立于公司之外的。同时在TCT2006报告当中，规范了关于支架血栓（ST）定义的问题，也称“都柏林定义”：24小时内为急性期ST、大于24小时小于30天为亚急性ST、30天-1年内为迟发ST、大于1年的为迟发晚期血栓；同时还确定了确诊ST、可能ST及怀疑ST的概念。今后的临床研究均应采用统一规范的ST定义。CRF的关于支架血栓的四年随访统计分析结果显示，DES和BMS比较，总体血栓的发生率没有差异，虽然DES组的迟发血栓发生率比BMS有升高的趋势，但并没有统计学的差异；而一年之后的迟发晚期血栓的发生率，DES和BMS相比有增加并有统计学的差异。因此，对于迟发晚期血栓问题，我们不能够漠然，应该关注。          

      由于目前的综合资料显示第一代药物支架是安全和有效的，显然我们并没有面临绝境，我们需要进一步长期观察，积累更充分的数据资料，不应该灰心、丧气，而应该沉着应对，迎接这样一个挑战。

      首先，应该规范DES的应用，不能把所有干预相关问题都归结到DES本身。TCT2006上特别提到DES应用的IA类推荐（明确有大量的随机证据能够证实确实带来益处）：对于单支的病变情况而且血管直径大于2.25mm、长度小于30mm等病变，无论是Cypher还有Taxus都有IA类推荐；对于广泛应用的包括BMS的再狭窄情况，被认为是IA类推荐，这一点尤其值得关注；完全的慢性闭塞性病变是IB类推荐……我们认识到药物支架并不是万能的，并不是对所有的复杂病变都能够带来明确获益，有时候临床应用往往走在了指南的前面，因此，在这个时刻我们应以更加审慎的态度来规范我们应用DES的适应症。

      关于分叉病变、左主干病变还有DES再狭窄这些问题，是IIA类的推荐，但是证据水平都是B和C；对于左主干病变、非常长的病变、需要放两个支架的分叉病变、多支病变、急性心梗以及放射治疗失败了的再狭窄病例，目前依然是IIB类推荐，B水平证据（可能带来益处、也可能带来害处），因此进行介入干预的时候应该更加的审慎。

      在规范药物支架使用的同时还应长期、规范应用抗血小板药物。应该延长DES的双联抗血小板治疗。Martin B. Leon教授在他的报告当中特别提到，以往Cypher、 Taxus植入后抗血小板药物应用仅有3个月、6个月，这个做法不一定是非常明智的，应该至少延长至一年，对于高危患者，抗血小板药物的应用应该延长，但具体时间仍无定论。对于不能耐受抗血小板药物的病人应该采用BMS架，尤其是BMS应用于单支大血管局限病变再狭窄率较低。在DES的临床应用中，我们应该应用IVUS对于术前、术后的效果进行评价，这对于防止因未完全贴壁所致的支架血栓形成是非常有帮助的。但这些问题仍不能完全解决我们所面临的困境，心血管介入医生应进行更大样本量、更大规模的临床研究。目前，正在进行的大的临床试验研究有三个，第一个试验为12个中心参加、入选约一万例DES植入的患者，规范应用阿司匹林和氯比格雷随访2~5年，通过前瞻性研究来评价第一代DES的安全性；第二个试验包括E-select Registry，是关于GPIIb/IIIa和氯吡格雷长期应用标准的研究；第三个试验是关于Endevour支架与Cypher支架安全性比较的研究。

      临床医生和科研工作者正在进行着大量的临床研究，来判断DES的安全性，评价其危险和获益的相关性，以期更加规范、合理的应用DES及其相关药物辅助治疗。当然，对于DES的话题我们将一直讨论下去，但我相信，第一代DES仍会占居现在临床治疗的主流，并没有面临绝境，但是医生和患者应持更加科学、审慎的态度。