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肟类对急性有机磷中毒解毒机制的研究进展

来源:中华劳动卫生职业病杂志
摘要:自1941年发现有机磷化合物(OPC)对乙酰胆碱酯酶(AChE)具有抑制作用以来,肟类药物(oximes)就被作为AChE重活化剂应用,它们与阿托品联合应用已成为急性有机磷中毒(AOPP)解毒治疗的核心。由于OPC可使受抑制的AChE“老化”(即脱烷基化),而肟类对“老化”酶无重活化作用,故多认为在AOPP后72小时无需再用,对能迅速发生“老化......

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  自1941年发现有机磷化合物(OPC)对乙酰胆碱酯酶(AChE)具有抑制作用以来,肟类药物(oximes)就被作为AChE重活化剂应用,它们与阿托品联合应用已成为急性有机磷中毒(AOPP)解毒治疗的核心。由于OPC可使受抑制的AChE“老化”(即脱烷基化),而肟类对“老化”酶无重活化作用,故多认为在AOPP后72小时无需再用,对能迅速发生“老化”的甲基类OPC中毒,如乐果、敌敌畏、索曼、沙林等,则更主张不用或少用。但临床发现:甲基类OPC中毒时,肟类治疗仍明显有效;重度中毒时,延长肟类治疗时间(>72小时),可使不少危重患者得以恢复。有研究表明:肟类还具有AChE重活化作用之外的解毒效应,也称“非AChE重活化效应”。现就近年来国外在此领域的研究进展作一简要综述,以助临床应用。

  一、非AChE重活化效应的发现

  1965年即有学者发现:肟类在治疗索曼中毒时,可能存在AChE重活化作用以外的解毒效应,称为“直接效应”[1]。1989年,Hamilton等[2]实验中发现:用5倍LD50的索曼或5倍LD50的塔崩(tabun)给恒河猴肌注染毒后,立即给安定(0.2 mg/kg,iv),15秒后再给阿托品(0.5 mg/kg,im)和双吡啶单肟[[1-(((4-[aminocarbonyl]pyridinio)methoxy)methyl)-2-[(hydroxyimino)methyl]pyridinium dichloride,HI-6]50 mg/kg,im],动物全部存活,但血液AChE活力却并未明显恢复。提示HI-6的治疗作用可能与AChE重活化以外的机制有关。1992年,Van helden 等[1,3]用大鼠和狨猴分别实验,也得到相似结果。嗣后的研究显示:常用的肟类如双复磷(toxogonin or obidoxime LH6 or DMO4)、磺磷定(pralidoxime methanesulfonate,P-2S)、双吡啶双肟[1-(((4-[aminocrbonyl]pyridinio)methoxy)methyl)-2,4-bis((hydroxyimino)methyl)pyridinium diiodide,HL-7]等也均有这种治疗作用,因与AChE重活化无关,故称为“非AChE重活化效应”[3,4]。

  二、对动物模型非AChE重活化效应的研究

  为了明确肟类对致死量OPC中毒动物体内的药理作用,学者们采用两种动物实验模型进行了研究。

  实验模型Ⅰ:曾有实验显示,给大鼠肌注致死量索曼后3小时,99%以上的AChE已发生“老化”[5]。因此,用3倍LD50的索曼给大鼠肌注染毒后立即给予阿托品,使其迅速阿托品化,同时采用人工机械通气维持呼吸,3小时后再给HI-6治疗,并立即停止人工机械通气,仍见大鼠恢复自主呼吸,且≥24小时的存活率可达50%~60%(生理盐水治疗对照组大鼠在10分钟内全部死亡),此时见HI-6治疗后存活大鼠的脑、膈肌AChE活力并未恢复。因此推测:大鼠获得存活的重要原因与HI-6的非AChE重活化效应有关[3]。由于此模型从索曼染毒至HI-6治疗尚有3小时的时间间隔,可能存在神经突触的适应过程。因此,需用下一模型作非AChE重活化效应的进一步证实[6]。

  实验模型Ⅱ:选用丁烯沙林(crotylsarin)给大鼠染毒,也进行阿托品化治疗和人工机械通气维持。丁烯沙林也是常用于制作动物模型的OPC,它不仅抑制AChE活力的速度远快于索曼,而且还具有更强的大脑呼吸中枢神经传导和膈肌神经肌肉传导(neuromuscular transmission,NMT)的抑制作用。用3倍LD50的丁烯沙林染毒大鼠后5分钟,给予HI-6治疗,投药10分钟后停止人工机械通气。尽管血液、脑和膈肌三种组织的AChE活力均未恢复,但仍有50%的大鼠存活;而用生理盐水替代HI-6治疗的大鼠,则在5分钟内全部死亡[6]。此结果明显提示:HI-6可能具有恢复呼吸中枢神经传导和膈肌NMT功能的重要药理作用[6,7]。

作者: 张建余赵金垣 2004-9-30
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