凋亡专家深究凋亡新思路发现重要机制

SIBS研究员张学军在国际上首先发现并证明了哺乳动物细胞凋亡时表达乙酰胆碱酯酶，证明该酶在凋亡过程中起重要作用，确定了酶在细胞亚结构的定位分布。近期，其在《Cellular  and  Molecular  Life  Sciences》发表乙酰胆碱酯酶调控的新机制。

乙酰胆碱酯酶（AChE）的经典功能是水解神经递质，终止胆碱能神经冲动的传递。AChE在凋亡过程中能够普遍被诱导表达，过表达AChE能够引起细胞凋亡，干预AChE的表达能够挽救细胞凋亡，抑制凋亡复合物的形成；越来越多的研究证明AChE是一种新的凋亡调控因子，这一发现也为AD疾病的研究开辟了新的思路。

据生化细胞所消息，张学军的该工作证明HeLa细胞凋亡过程中AChE  的诱导表达受细胞内钙离子的调控：在钙离子载体A23187和细胞肌质网Ca2+-ATP酶泵的抑制剂thapsigargin  (TG)诱导下，AChE  mRNA  稳定性和启动子活性增加；位于AChE启动子上-1270到-1248序列中的CCAAT元件能够响应钙信号。但是，该CCAAT  元件只能够部分应答于钙信号，说明AChE启动子上还存在其他的调控元件也参与了钙信号对AChE转录的调控。在该论文中，作者发现一个位于AChE  启动子-601到-571的序列(5’-  TGCCAGACA  -3’)，是潜在的Smad结合元件Smad  binding  element(SBE)。将该元件突变后，AChE启动子对A23187和TG的响应显著降低，分别下降36%和47%，说明该序列是另一个重要的钙信号响应元件；通过凝胶阻滞实验和染色体交联的免疫共沉淀方法确定了转录因子Smad2/3、Smad4复合物结合于SBE序列；同时发现结合于SBE临近序列的Smad  cofactor对Smad－DNA复合物形成是必需的。Smad3能够正调控AChE的转录活性：过表达Smad3能够使AChE的启动子活性显著激活，这种激活呈现Smad3剂量依赖且能够被过表达Smad2所抑制；显性失活型Smad3能够显著抑制AChE的基础转录活性。作者发现在A23187  和TG诱导凋亡后Smad3的亚细胞定位发生改变：Smad3  入核增加，且钙离子螯合剂BAPTA–AM能够抑制这种现象，说明凋亡情况下Smad3的核转移受到钙信号的调控；将Smad3  的核定位序列突变后，A23187和TG  诱导的AChE转录激活受到了显著的抑制，说明Smad3的核定位能够影响AChE转录活性的诱导升高。

该论文首次确定了AChE启动子上一个新的钙信号响应元件5’-  TGCCAGACA  -3’（  -601到-571）及其结合的转录因子Smad3；进而研究了Smad3  在钙信号下调控AChE转录激活的分子机制；证明了在A23187  和TG  诱导的HeLa细胞凋亡过程中，钙信号通过促进Smad3的核聚集来调控AChE的转录激活。

该研究对于细胞凋亡相关的疾病，例如退行性变疾病以及肿瘤的研究提供新的线索和思路。

该项工作得到国家科技部、中国科学院和上海市科委的经费支持。



张学军简介

        张学军于1986年至1991年赴日本留学，在九州大学(Kyushu  University)医学部，攻读分子医学专业，获医学博士学位。1992年至1994年，在中国科学院上海细胞生物学研究所(现更名为中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所，Institute  of  Biochemistry  and  Cell  Biology,  SIBCB,  CAS)博士后流动站工作。1995年至1996年，以访问学者身份在法国巴黎血管血液研究所(Institut  des  Vaisseaux  et  du  Sang,  IVS)工作。近年来，因合作关系，先后到法国的Institut  Gustave  Roussy(IGR)、日本的中村学園大学、美国的Unversity  of  Medicine  and  Dentistry  of  New  Jersey(UMDNJ)、Nagoya  University等国外大学和研究机构访问，时间在3个月至1年左右。

        张学军曾经从事人脑血管的研究工作，并获得国家教委颁发的科学技术进步集体二等奖。研究过动脉粥样硬化的发病机制，并建立了动脉粥样硬化动物模型。对胚胎干细胞分化血管、血细胞早期分化和两栖动物东方蝾螈早期发育进行过研究。研究促进细胞生长的细胞因子对骨髓造血细胞的作用，以及细胞凋亡分子机制。张学军在国际上首先发现并证明了哺乳动物细胞凋亡时表达乙酰胆碱酯酶，证明该酶在凋亡过程中起重要作用，确定了酶在细胞亚结构的定位分布。他带领学生和工作人员一道，深入研究了该酶Mrna的不同剪切方式、新的功能，并且制备了多种单克隆抗体，用于识别凋亡细胞中的凋亡相关乙酰胆碱酯酶取得了很好的结果。

        他负责完成过中法先进研究计划(PRA)、中国科学院“九五”基础研究重点项目和国家自然科学基金项目等多个项目。目前，承担了  “国家973”、“国家自然科学基金”、“中科院3期创新基金”、上海市科委“登山行动计划”等支持的研究任务，获得了国务院颁发的政府特殊津贴。他在国内外杂志上发表论文60多篇。申请了4项发明专利，其中3项发明专利已被授权。外语能力：英语、日语及简单的法语。研究成果：获得国家教委颁发的科学技术进步集体二等奖。



研究方向：细胞凋亡与疾病



研究工作：

        承担了“973”、“国家自然科学基金”、“中科院创新基金”、上海市科委“登山行动计划”等支持的研究任务。主要研究细胞凋亡和疾病的关系。凋亡相关乙酰胆碱酯酶(AR-AChE)的表达调控、功能以及在Alzeimar´s  Disease发生和发展过程中的作用。干细胞的分化研究、细胞凋亡与化疗效果的研究;创伤、烧伤与细胞凋亡。研究方向：

        (1)细胞凋亡的分子机制及其与老年性痴呆的关系；

        (2)创伤、烧伤与细胞凋亡；

        (3)动脉粥样硬化的发生机制研究；

        (4)干细胞分化、扩增和凋亡。