浅述中药二次开发在中医药发展中的重要性

    近年来我国政府决定将中药产业作为重大战略产业加以发展，并强化对中药产业的政策扶持。2002年，国家正式公布了第一部中药现代化发展的纲领性文件《中药现代化发展纲要》。其中提出的战略目标之一为开发出一批疗效确切的中药新产品。在保证中药疗效的前提下，改进中药传统剂型，提高质量控制水平。加快疗效确切、使用安全、质量可控的中药新产品的开发。到2010年，开发出100个中药新产品，完成100个传统中成药的二次开发；完成现有国家中成药标准品种整理、提高工作；扩大高附加值、高科技含量中药产品的出口份额，争取2～3个中药品种进入国际医药主流市场。从中可以看出，国家非常重视中药的二次开发。本文旨在就中药二次开发在中医药发展中的重要性作一探讨。

    1中医药目前的发展形势

    1．1  中医药发展势在必行：随着社会的发展，疾病谱发生了变化，现有药物很难适应新的疾病治疗要求。而化学新药研制却越来越困难，且投资大、时间  长、风险大，并易产生耐药性和药源性疾病。与之相反，天然药物受到了愈来愈多的重视。

    加入WTO之后，我国新药研制面临着空前的机遇和挑战。但是，从未来十年发展看，可能得出比较悲观的结论，这主要是我国化学工业新药开发的历史沉淀、资源配置量、结构及方式的现状和经济体制改革步伐不大决定的。非常值得借鉴的是，日本在 20世纪70年代实行药品专利后，其医药工业并没有被欧美医药产业挤垮，其中汉药的发展起到了至关重要的作用。而中医中药正是我们国家的优势。所以，加紧研制与国际接轨的、具有我国自主知识产权的中药新药符合我国的国情，必将成为我国新药研制的重中之重。

    1.2中医药发展独具优势：中医药是我国人民几千年积累的瑰宝，长期的临床应用证明了中医药疗效的科学性。中医药的使用对象绝大多数为天然植物药，还具有多途径、多靶点的作用方式，更能切中难治疾病复杂的病理生理改变，及副作用小等优点。

    从研究开发的角度讲，我国也拥有深厚的积淀。首先，临床疗效良好的方剂数量庞大，临床各科、各病、各证皆有涉及；其次，中药资源非常丰富，我国现有的中药资源种类已达12 807种；再次，研究开发力量较强，据统计，到1995年底，全国建有中医医院 2552所，高等中医药院校30所，中等中医药学校51所，独立的中医药科研机构77所和上百个中药新产品开发机构，专业技术人员达数万人。

    当然，植物药并不等同于中医药，两者的根本区别在于有没有中医理论的指导。之所以其他国家曾经使用天然药物的传统医学绝大多数都已消亡，而中药仍然存在的原因就在于中药的应用必须依靠中医理论的指导。所以，我国中医药的优势就在于有完善的中医药理论。针对在中医药理论指导下的疗效良好的中药进行开发，只要采用正确的方法就会比日本等外国做得更好。

    1.3  中医药发展问题重重：时代赋予了中医药千载难逢的发展契机，前景十分乐观。但现状却未能尽如人意。这其中有很多原因，源于中医药研究自身者也不在少数。只有勇敢面对这些问题，才能切实可行地搞好中医药研究和开发。

    1.3.1  中医药基础研究并非简单：中医药研究的动力源于良好的临床实践，同时临床应用的复杂性也造就了中医药研究的复杂性。中药方剂是在中医药传统理论指导下组合而成，方中药物有君臣佐使之分，其相互配伍并非简单叠加，而依“相须”、“相使”、“相畏”、“相杀”、“相恶”、“相反”组合成方，以强其功效，调其偏性，制其毒性；相同的组成会因剂量不同而组成新的方剂。在临床应用时，又需因人、因地、因时制宜，加减变化微妙无穷；同一方剂，针对证候不同、体质不同，甚至会有完全相反的作用，讲求具体情况具体分析，突出个体性，其使用标准很难用科学的现代语言表达出来。这种临床的复杂性直接导致中医药研究的复杂性。

    作为中医药学防治疾病的主要手段和载体，中药复方在中医药临床治疗过程中应用较中药单方更为广泛，所以复方研究是中医药研究一个不可回避的问题，近年来成为中医药研究领域的热点。然而，复方研究的最大障碍就是其复杂性。这里有两个层次。

    第一层次，即现代研究的层次。中药成分极其复杂，各成分之间又相互协同或拮抗，其性味功能还受到产地、时间、炮制方法的影响。单味中药尚且如此，更何况复方是由几味到几十味中药组成，其复杂性可想而知。中药复方中具疗效作用的活性物质是一个复杂体系，包括无机物、小分子有机化合物(如挥发油、生物碱、黄酮、皂苷等)及生物大分子(如肽、蛋白、糖肽、多糖等)等几种或多种化合物。中药复方的复杂性造就许多复方制剂难以搞清其作用的物质基础，其疗效缺乏基本一致的内在质量标准，适应症不明确、不良反应不清。一方面，药物成分的复杂性决定了方剂组成的复杂性，要想研究中药复方中全部化学成分不太可能；另一方面，因为近年来对复方疗效物质基础研究的开展，发现复方配伍中有新的成分生成，如以薄层扫描对六味地黄汤进行“三补”、“三泻”配伍和全方成分比较，发现复方成分不同于单味药物化学成分的加和，在薄层扫描中，出现了一些新峰，可能是配伍中生成的新化合物。所以，即使每味中药的各种化学成分都搞清楚了，还有更大量的药效学、药理学和药动学工作等待研究。只有这几者结合，才能真正阐明中药复方的作用机制。

    第二层次，即如何将现代研究的成果有机地整合到传统中医药理论体系中，这较前更为复杂，也是中医药研究的长期目标。

    中医理论的指导造就了中药的长盛不衰的生命力，但同时也成为复方本身的复杂性的主要成因之一，这是一对矛盾体。但毋庸置疑的是，这种矛盾对中药现代研究开发造成了不可避免的困难。

    1.3.2  中药生产工艺十分落后：经过多年的市场开发，创造出一批疗效与经济效益较好的传统名特优中成药，国内外有很高的知名度，但是国内外市场却难以进一步扩大。究其原因，我国创制的中成药还难以在国外注册、合法销售和使用，市场份额远远达不到。虽然文化背景不同造成西方人理解中医药理论体系十分困难，但主要原因还在于中药技术含量及附加值不高。

    新药开发应达到安全有效、质量可控、携带方便、作用(适应证)明确、机制大致清楚等要求，而我国现有中成药的各种生产工艺、制剂技术落后，都远远达不到这些要求。其一，我国现有中药材质量不稳定，不同产地、不同季节、不同时间收获的中药材的质量还不能稳定统一；其二，中成药的制备工艺和提取工艺还很落后，很多环节缺乏严格的工艺操作参数，有效成分的损失和质量的不稳定以致于疗效不稳定，国家虽然制定了GMP(药品生产管理规范)，但这些工作尚处于起步阶段；其三，制剂品种单一，服用剂量大，起效慢，产品外观颜色差等状况尚未扭转，虽有一些方剂进行了剂型改造，但总的来说，品种较少。因此，中药要想现代化，要想走出国门，采用先进的科学技术是必备前提。

    2中药二次开发是当前中医药发展的必经之路

    目前，中药复方研究从以下3方面进行：一是新药开发，总结临床应用经验，发现新的或独特功效，研究中药有效部位和有效成分，开发一、二类新药；二是整理提高，包括已有中成药的二次开发，以现代科技阐明药效作用，提高l临床用药的准确性，完善内在质量，强化“可控”、“稳定”，提高制剂工艺，改进剂型，适应当代社会需要；三是进行基础研究，阐明中药及其复方的药效物质基础和作用机制，发展和促进药学新的生长点，推陈出新。中药的二次开发受到了国家和中医药行业的重视，其实并非盲目。

    中药二次开发的对象一般集中于已经经过临床验证的，疗效可靠且有过一定的药物开发基础的复方成药。这种中成药在组方和临证上符合中医理论，保持了中药的本质特征；其临床的有效性亦提高了新药开发的针对性，减少了盲目性，可缩减开发费用，加速开发周期，意义重大。并且通过二次开发可以建立一个新的平台，对传统是一个继承，对未来也是一个发展。总之，中药的二次开发是应对当前形势的一种积极方式。

    在此以清开灵注射液为例。众所周知，清开灵注射液以往在脑出血治疗上取得了丰硕的成绩，研究中发现其在急性出血性中风的治疗上，具有阻断脑出血后脑缺血级连反应的优势，能够抑制脂质过氧化损伤，并减轻脑水肿、保护神经元，从而显著降低死亡率和致残率，正可弥补目前西药的不足，国内市场约在每年10亿元左右。但是，长期的临床应用中亦暴露了诸多问题，如其具有血管刺激反应、致热反应、过敏反应等不良反应，因过敏性休克致病人死亡的案例也偶有发生。同时，原有工艺已不适宜当前对质量控制的要求，从而使得这一制剂的广泛应用受到了限制。所以，以上几方面因素促使着对清开灵进行二次开发。其他中成药亦不例外。

    3中药二次开发的途径和方法

    本文所提倡的中药的二次开发是以提高疗效、改进不足为中心，涵盖内容很广的一种新药开发。

    3．1开发对象的选择：二次开发以疗效为中心，所以应选择一些已获得广泛市场基础、具有广阔市场前景的中成药作为开发对象。选定开发对象后，应总结其以往的成就和不足。只有这样，才能使二次开发扬长避短，针对性地使一个好的品种得到提高与升华。如清开灵注射液以往在治疗脑血管病、上呼吸道感染、肝病、小儿疾病以及其他多种疾病等皆取得了良好疗效，但其应用广而不精，且不良反应较严重。所以二次开发就针对这些特点，力图对其功能和运用进行细化，并把消除不良反应作为重点。 

    3．2基础研究的深入：总结了过去的成就与不足之后，就到了前期基础研究的阶段。这个过程包括运用现代药理学、药效学、药动学、毒理学等研究方法，阐明中药药效、作用机制，提取有效部位。任何一个药物必须具备安全、有效、可控、稳定这个前提，而药理研究和毒理研究是评价药物安全、有效的基本手段和方法。应以中医药理论为指导，运用现代科学方法，制定具有中医药特点的试验方案，根据新药的功能主治，选用或建立相应的动物模型和试验方法。中药新药的毒理研究包括急性毒性、长期毒性和特殊毒性试验等。进行中药的二次开发，药理药效试验方法应比以往有所改进，毒理试验比以往更加重视。 

    3．3生产工艺的革新：如前所述，中药生产工艺的落后是影响和制约中药扩大竞争力的重要因素。所以对中药工艺进行革新是中药二次开发必不可少的一步。这其中包括中药提取、分离、浓缩、干燥技术的改革、新剂型的引用、新型辅料的研制以及质量控制等多方面。

    目前，较先进的中药提取、分离、纯化技术有超临界CO2萃取法、超滤法、大孔树脂吸附技术、半仿生提取法、超声提取法、旋流提取法、加压逆流提取法、酶提取法、中药动态逆流提取、絮凝沉淀法、高速离心法、固体分散等技术。这些技术的应用，可对中药去粗存精，从中药中提取出有效单体、有效部位或有效部位群，最大限度地去除无效成分，较好地解决中药“粗、大、黑”老难题。在提取液的浓缩干燥方面，真空浓缩、喷雾干燥技术的应用，可有效地解决这一问题。

    另外，对中药进行二次开发也不能忽略剂型的因素。药物剂型决定着制剂的有效性、安全性、适用性和精密性等。只有剂型选用得正确、合理，药物才能被机体充分吸收、利用，最大限度地发挥药效。药物剂型是药物应用于临床的桥梁，与制药工艺、给药途径、用药剂量、用药间隔、血药浓度、生物利用度，以及临床疗效和不良反应密切相关。结合中药特点，将中药传统剂型逐步改进成更先进的剂型，是中药现代化必经之路。应该考虑到临床需要、药物性质、治疗对象、处方剂型、生产等因素。还要善于利用先进制剂技术，如超微粉碎技术、制粒技术、干燥技术、包衣技术、促崩解技术、控缓释技术、透皮吸收技术、靶向给药技术、包合技术等，并创新一些符合中药特色的剂型。

    以往中成药中加有新型辅料的为数尚少，加入新辅料开发新产品的潜力很大。从某种意义上说，能否生产出高质量的制剂，能否开发成功新剂型，有时就取决于药用辅料的配套供应。

    要想发展中药产业，加强中药的质量控制是必不可少的，中药的二次开发亦不例外。所以，应研究有效成分检测、监控方法，强化“可控”、“稳定”，提高中药质量。HPLC法在中药分析中适用范围很广，对生物碱、苷类、黄酮、有机酸、酚类、木脂素类等均可采用；HPLC—MS联用，对成分复杂的中药可以直接分离，且不需提纯，根据质谱参数可以确定出结构；针对中药来源及成分的复杂性、作用的整体性，在质量标准的监控方面要求不仅控制单一成分的含量，同时要控制总体成分即某一药材或制剂中的一群成分，中药指纹图谱技术，可全面反映中药所含内在化学成分的种类与数量，进而反映中药的质量。尽管目前绝大部分中药有效成分仍未明确，但借助指纹图谱仍能有效地检测中药质量，从而达到质量监控的目的。

    4结语

    中药的二次开发是应对当前中医药发展形势的一种积极方式，起着至关重要的作用。基于中药以往的成绩与不足，其二次开发的前景可谓任重道远。笔者提出以下几条建议，希望能有所裨益。

    其一，中药二次开发的主体是企业，目前我国鼓励企业与科研机构合作开发。要充分发挥高等院校、研究所的作用，组织高校、科研院所的科技攻关和协同开发，为企业提供高水平的研究开发、设计、咨询和人才培训服务。但是，这种研发应以市场为指挥棒，整个研究队伍以及研发过程都应打破原有机制，运用现代管理体制。中药二次开发虽然是为中医药研究事业作贡献，但其本身却是一种现代经济行为，其研究对象以及研究者都存在于现代社会环境中，必须符合现代社会的运行机制和发展趋势。只有这样，才能在外界强烈的竞争形势下真正开发出有生命力的产品，才能真正振兴中医药事业。

    其二，中医药研究者应注重市场素质的培养，在研究过程中，及时发现有良好市场前景的中药有效部位、有效单体，不应放过。虽然支持中医药开发研究应遵循传统中医药理论，认为中医药现代化研究以传统理论吸收为最远目标，但应当处理好长期目标和短期目标的关系，如果发现有效部位或单体，就应当打破惯性思维，积极把握时机，将其研发出来。

    其三，在中药进行二次开发的过程中，应充分重视知识产权的重要性，吸取过去的众多教训，做好专利申请工作，一有苗头马上申请专利，保护好自己的知识产权。

    其四，针对我国新药开发资金不足的弱点，应结合现代市场机制，利用多种方式扩大融资渠道，更有力地支持研发工作。

    其五，药物研发成功并不是开发的结束，相反，在其之后，更应注意后期追踪调查其临床疗效及副作用等。这对于改进工艺、完善产品、成熟品牌有着很重要的意义。