从砒石到氧化砷探中药新药的研发

    作为中药新药研发成功的范例之一，氧化砷以其高效、低毒及独特的抗肿瘤作用机制为世人瞩目，《Science》及《Blood》等杂志均对其给予了高度评价，并引发了国际上研究氧化砷的热潮。砒石系传统中药之一，辛、热、有毒，归肠、胃、肺经，功主平喘化痰、截疟、蚀疮祛腐。入药历史悠久，早在《雷公炮炙论》中即有记载，其后在《开宝本草》、《本草纲目》及《普济方》等多部古代医籍文献中均有论述，但因其峻烈大毒，临床应用较为谨慎。哈尔滨医科大学第一附属医院自20世纪70年代初从民间验方砒石、轻粉及蟾酥治疗皮肤癌中得到启发，在中医“以毒攻毒”理论的指导下，运用现代科学技术，通过动物实验及临床观察，发现其对急性早幼粒细胞白血病(APL)疗效独特。并经筛选研究，由复方简化为单在分子水平上揭示了其作用机制，而且开辟了诱导细胞凋亡治疗肿瘤的新途径。经过30余年的不懈努力，氧化砷在国际上获得了广泛认可，已在美国、欧洲批准上市，并被美国食品与药品监督管理局(FDA)批准为治疗复发和难治性APL的首选药物。
    氧化砷的巨大成功不是偶然的，它是研究者善于发现、勇于实践的结果。在科技迅猛发展的今天，中医的发展显然已远远跟不上时代的脚步。我们面对的问题不仅是如何继承精华、剔除糟粕，将中医发扬光大，同样重要的是如何尽快掌握并利用现代科学技术，与时俱进，加快前进的步伐，这将事关中医的生死存亡。中医不仅有其独特的理论体系，更以其不争的疗效著称。而在西医大兴其道，中医生存空间日趋缩小的严峻形势下，中药研发已成为制约中医发展的瓶颈。在这个前提下，氧化砷的研发成功无疑为中药的发展提供了一个可以借鉴的良好模式。因此，有必要对此进行深入反思。
    纵观氧化砷研发的全过程，不难发现两个特点，一是医学发展呈整体化趋势，二是科学实验的作用日趋重要。
    第一，医学科学技术发展呈整体化趋势。随着科学的发展，中西医之间日益显示出内在的相似和共同点，使中西医适度结合成为必要和可能。其不仅可融合中医和西医的长处、取得最佳效度，而且也是解决医学难题的捷径。从砒石到氧化砷历时28年，但作为中药，砒石已有1500余年的历史，一直延用至今，直至上世纪70年代初哈尔滨医科大学张亭栋教授(西学中)对该药的临床应用进行挖掘整理，并在中医“以毒攻毒”理论的指导下大胆尝试，用于治疗癌症，经对1200多例各类白血病的治疗研究，发现其对APL疗效独特，揭开了对其系统研发的序幕。其次，医学理论和医学实践相互促动，互为因果。医学理论来源于医学实践，反过来指导实践；医学实践上升为理论，反过来检验理论，二者彼此促进，相得益彰。实践是医学科学研究的目的，也是推动其发展的直接动力，而立足于实践的理论重大突破往往带来实践的飞跃。从砒石到氧化砷的征程始于干余年前的中医临床实践，并在源于该实践的“以毒攻毒”理论的指导下进一步进行验证。通过实践证明了中医该理论有其合理的科学内涵，从而开始对该现象进行全面阐释，乃至揭示细胞凋亡的秘密，提出诱导凋亡治疗肿瘤的新策略。诚如《Blood》所言“研究者应用现代生物学的最新技术，对中医思想进行了科学的阐述……”，直至目前基于凋亡理论基础上扩大的实践(由治疗APL扩大到治疗其他类型
的恶性血液病和实体瘤)，无不处处体现了理论与实践之间密切的互动关系。最后，医学科学与其他现代科学的联系越来越密切，在内容和方法上不断相互渗透和补充。利用现代科学的成就、多学科交叉综合研究已成为解决任何一个医学难题的必要途径。从砒石到氧化砷的前进历程，是个渐进的过程，不是一蹴而就的。从复方到单药砒石再到氧化砷，从传统中药到静脉制剂，从中国药监局批准到美国FDA认证，从“以毒攻毒”理论到诱导细胞凋亡治疗
肿瘤，从治疗APL扩大到治疗其他类型的恶性血液病和实体瘤，仅靠临床医师的努力是难以完成的，还需要也必须要药理、药代、毒理、制剂、生化、病理、免疫、细胞遗传学、细胞生物学、分子生物学、蛋白组学等多学科人才的共同参与。目前，在氧化砷的疗效、作用机制、适应症、禁忌症、毒副作用等研究方面，不断取得全方位的进展。随着科学技术的不断进步以及研究的不断深入，氧化砷的应用必将日趋合理，治疗策略及临床疗效均有可能更趋完善。
    第二，科学实验的地位日趋重要。伴随时代的进步，医学科学的发展越发规范和完善。近代以来，自然科学发展为实验科学，科学实验作为一种探索性、创造性的科学认识活动，在变革自然中认识自然，不仅成为发展自然科学重要的实践基础，而且成为获取科学事实的最基本的常规方法，更充分地发挥了人的主观能动性，揭示自然界的内在规律。科学实验包括临床观察和模拟实验，二者相互联系，相辅相成。前者是在自然发生的条件下，运用各种方法和手段，取得反映疾病过程或人体保健方面的资料，据此加以分析和判断，以获得对于疾病本质的认识，是历史悠久的一种认识方法。后者是依据一定的研究目的，在人工控制或模拟自然过程的条件下认识自然的一种方法。二者均是医学形成、发展和检验医学理论的主要实践基础。回顾氧化砷的研发过程，从立题之初的回顾性临床观察到立题之后的前瞻性临床研究，从动物实验到细胞株再到分子生物实验，无论从哪个角度哪个层次来看，科学实验都贯穿始终。可见，祖国医学这一伟大宝库的挖掘必须发挥科学逻辑思维的作用，应用现代科技手段进行严谨的临床观察和模拟实验，在实践过程中发现问题、提出问题、分析问题、最终解决问题，作出结论。
    传统中国医药学已有数千年的历史，它是长期同疾病做斗争的丰富经验总结，是我国灿烂文化的一个重要组成部分，曾一度在国际上领先，是一个巨大的宝库，为我国的保健事业和民族昌盛作出了不方乃至目前的氧化砷，不仅取得了良好的临床疗效，朽的贡献。可是由于其基于中国古代哲学思想，形成并发展成为独特的医学理论体系，加之近代中国
闭关锁国、战乱频仍，与世界近代科学革命失之交臂，因此错失了与现代科学相融合的发展良机，由此导致中医目前发展的举步维艰。在这个历史背景下，氧化砷的成功研发为中医的发展注入了新的活力，掀起了世界范围内关注中医的又一轮高潮。借此机遇，我们必须深刻反思，总结经验与教训，迎接未来的挑战。从砒石到氧化砷，是基于千年中医临床经验基础上的28年中药新药研制，是诱导细胞凋亡治疗肿瘤的中医“以毒攻毒”理论新解，是中医药走向世界的重要一步，也是中医从经验医学到实验医学的飞跃，它为祖国医学宝贵遗产的挖掘、中医学的发展走向，以及中药新药的研发，都提供了一个有益的模式。
　　文章摘自〈中医研究〉文/王  欣，麻  柔