帕金森病认知损害的中西医研究进展

    在以前帕金森病的治疗中，人们只关注患者的运动症状。而随着对该病认识的深入，帕金森病可以出现认知功能方面的变化，部分患者在疾病晚期还会出现痴呆的表现，严重影响日常生活，成为家庭的负担。本文从帕金森病患者的认知功能改变及相关因素进行系统回顾。
     
    帕金森病认知损害的发病率
    该病患病率随年龄增长而增加，许多研究有着相似的结果，帕金森病的标化发病率约每10万人每年约有16～19例新发病人，且男性多于女性。而且随着年龄的增长，帕金森病患者认知损害发病率也在逐年增加。据文献报道在年龄为55—64岁的PD患者其认知功能损害的发生率为2．7％，70一79岁则发生率增长为13．7％并逐年增加“J。Muslimovie等  报道，在新诊断的PD患者中有24％的患者存在认知功能障碍。而有一种轻度认知障碍在PD早期就存在，据调查在新诊断的帕金森病患者中，也有约20％～30％合并轻度认知功能损害   。它预示着将来的认知功能下降，包括进展为帕金森痴呆(Parkinson’s disease with dementia，PDD)  ，因此，MCI被认为是PDD的过渡阶段。而据调查  PDD的估计患病率为30／10万人，65岁以上人群中可达150—500／10万人。Aarsland等…对1966年～1997年12篇关于PDD发病率的文献进行系统性研究后。得出结论：在PD患者中约有24％～31％会发展为痴呆。
    帕金森病认知损伤的危险因素
    据国外报道，80％帕金森病患者伴认知障碍，随着疾病的进展，约30％将最终发展为帕金森病痴呆(PDD) ，而影响帕金森病认知损伤的危险因素众多，例如年龄、发病时间、病程、病情严重程度、抑郁、幻觉等，其病理生理学机制主要是额叶一纹状体通路，以及顶叶和皮质下结构的完整。有研究 对2010年6月m2011年12月在徐州医学院附属医院神经内科住院的65例PD患者临床资料进行分析，PD患者有较高认知功能障碍的发生率，PD伴发认知功能障碍的发生可能与PD患者的病程、文化程度、PD患者病情的严重程度及抑郁有关，此研究表明病程越长、抑郁、PD症状越严重，文化程度越低越易出现认知功能障碍。而李志强  等对2004年2月--2004年12月山西医科大学第一附属医院神经内科病房及门诊的帕金森氏病患者进行调查分析发现本组病例中，50岁以下无痴呆发生病例，50岁～60岁l例，60岁一70岁2例，>70岁3例，提示痴呆的发生与年龄可能呈正相关。顾剑萍  等对127例原发性帕金森病患者调查，发现抑郁和焦虑症状与认知障碍密切相关，但并非其决定影响因素；受教育时间、运动性症状严重程度和年龄对认知障碍的影响更大，占48％，即受教育时间越短、运动性症状越严重、年龄越大，患者认知障碍越明显。日常生活活动能力下降可以预测认知障碍，二者显著相关。德国的一项涉及873例PD患者的研究  。提示神经精神症状，加上PD的严重程度和发病年龄是PD出现认知功能障碍，乃至痴呆的危险因素。鉴于以上调查，对帕金森病患者应早期筛查，可采用神经心理学测验对原发性帕金森病患者的认知功能进行临床评价，并对影响其认知功能的相关因素进行分析，以期尽早加以干预，提高患者日常生活活动能力。
    PD患者认知功能损害的机制
    PD的病理改变已较明确，主要为残存神经元胞浆内路易小体形成、胶质增生和黑质纹状体系统多巴胺能神经元丢失，但其发病机制还有待于进一步阐明。而PD认知损害的机制目前虽尚不清楚，但可从以下两个个方面了解。
1病理生理机制
    PD患者脑内存在多种神经元的损害，而PD患者的认知功能的多巴胺能通路的损伤常可引起执行功能障碍；去甲肾上腺素神经元损害可导致注意力受损，5一羟色胺神经元损害可导致抑郁的发生，胆碱能通路损伤可导致记忆力和额叶功能损害。有研究  表明PDD与AD患者均存在执行功能障碍与命名损害，PDD是一种伴有皮质功能损害以额叶皮质下功能障碍为主要特点的认知损害性疾病，而AD亦存在皮质下功能障碍。亦有研究   发现不同疾病严重程度的AD病人中5一HT和DA的含量存在差异，且重型患者血液中5一HT和DA的含量较轻、中度患者为低。从而推知PDD患者亦存在5一HT和DA的异常。而在目前的治疗中左旋多巴(L-DA)是治疗PD运动障碍的最有效药物，但其对PD记忆功能障碍的作用尚无明确定论，然而许多动物模型的神经生理学观察  都支持DA参与了特殊认知功能。邵自强   等检测54例PD患者和54名健康中老年人(正常对照组)的血小板5一HT水平，结果表明PD患者的血小板5-HT水平明显降低，并且PD伴抑郁和认知功能障碍患者的血小板5-HT水平降低更明显。潘志信等选取神经内科门诊及住院的伴认知功能障碍的帕金森病患者36例，并运用胆碱酯酶抑制剂盐酸多奈哌齐治疗，结果发现其疗效显著。许多研究表明胆碱酯酶抑制剂能阻止体内胆碱能递质的降解，提高其在突触间的含量，一定程度上改善认知功能。但目前对于胆碱酯酶抑制剂改善PD认知损害的治疗仍需大样本、随机、双盲实验进一步验证。
2组织结构及影像学观察
    有尸体解剖发现，PD患者脑内老年斑和神经原纤维缠结的数量与记忆障碍度成正比。研究还发现，PD患者除中脑黑质和腹侧顶盖区多巴胺能神经元变性外，僵核、蓝斑、中缝核和下丘脑等处的5一HT和。肾上腺素能神经元也存在病理的形态学改变。王丽娟  等对35例PD患者及年龄、性别、受教育程度相匹配的32例对照组进行脑18F-脱氧葡萄糖正电子发射计算机断层(18FFDGPET)、中国修订韦氏成人智力量表(WAIS-RC)、简易精神状态检测
法(MMSE)及磁共振(MRI)检查，结果发现PD患者存在认知障碍，操作能力及记忆障碍尤著，可能与黑质一纹状体系统及大脑代谢障碍有关。运用正电子发射计算机成像技术(sPECT)研究发现  抑郁症患者双侧基底核、双侧额叶、双侧枕叶、右顶叶及右丘脑血流低灌注。总之这些研究都提示了基底节与额叶皮质环路参与社会认知的加工，为了解该病的机制提供了更有利的依据。
    PD认知改变特征
    PD患者早期可出现认知方面的改变，魏文石   等对21例早期PD患者和21名年龄、性别、受教育程度相匹配的正常对照者进行观察比较，结果发现早期PD患者额叶认知功能显著降低，其机制可能与额叶、纹状体多巴胺环路中递质紊乱有关；而邓兵梅  对PD患者64例研究中发现轻度认知功能障碍在PD患者中常见。但这些易被忽视，往往被认为与年龄和疾病发生有关，到了疾病后期可以严重影响生存质量。目前大多数观点认为PD患者认知功能改变主要表现在视空间功能、执行功能、记忆等方面。
1视空间功能
    视空间功能测定的方法包括面孔再认、视觉分析、综合视辨别、视觉再认、空间记忆、空间计划、视注意、图形辨认、视定位等，而在PD患者疾病早期可出现视空间知觉方面的改变，PD患者视空间功能障碍可表现为视觉记忆下降，视觉运动速度缓慢，视觉分析综合能力、视觉运动协调能力和空间抽象综合能力下降。李延峰  等对27例早期PD患者、14例MCI患者及20例健康对照老人分别进行画钟试验(CDT)、木块图(BDT)及连线试验(TMT)检查，提示PD患者与MCI作为痴呆前期病患可能存在视认知功能改变。Barrett等  对PD患者和正常对照组使用三种大小不同的英文字母进行字母识别检查，结果发现，PD可能影响患者对整体空间的视觉加工而只关注局部空间的加工。这些可能与CNS多巴胺递质下降、相关皮层功能联系退化有关。
2执行功能障碍
    执行功能障碍可能是PD患者早期较为重要的认知功能损害。它与额叶一皮质下环路损伤有关。PD患者执行功能障碍主要表现为工作记忆障碍和认知灵活性障碍。患者及家属常诉说患者难以完成常规性任务，尤其当任务需要多个步骤且有一定次序时则更加困难。武冬冬L 26j等对PD患者的工作记忆进行研究，发现PD患者首先出现视觉空间工作记忆损伤，继之出现物体形状工作记忆损伤。
3记忆障碍
    PD记忆障碍主要表现为短时记忆能力(理解记忆、联想学习、触摸测验、图片回忆、视觉再认)和瞬时记忆能力的下降，而与数字相关的记忆功能，如数字顺序和计算能力不受影响。PD患者长时记忆保存，但对过去事件的内容和发生时间的记忆存在分离。国内徐翔等    研究发现PD患者的认知减退主要表现在短时记忆和瞬时记忆能力下降；而与数字相关的记忆功能，如数字顺序和计算能力不受影响。
    祖国医学对PD患者认知功能损害的认识
l帕金森病的中医认识
    古代医家对帕金森病已有认识，中医属“颤证”等范畴。《素问•至真要大论》日：“诸风掉眩，皆属于肝。”其掉字，即含震颤之意。中医对帕金森病病因病机的基本认识来源于《内经》。《内经》指出“诸暴强直，皆属于风”、“诸风掉眩，皆属于肝”。元代张子和、明代楼英提出了“颤振”之名，并解释“掉，即颤振之谓也”，这是后人将帕金森病归为颤振的依据。基于以上依据和临床实践，基本认同本病病机为本虚标实，本虚在肝肾阴虚、气血不足，标实为风、火、痰、癖等。现代医家对PD的病因病机有了更进一步的认识，较普
遍认为本病病位主要在脑，病变性质为本虚标实，以肝肾亏虚，气血不足为本，在本虚基础上形成内风、痰、火、瘀等病理改变，表现为颤振，僵直，手足徐动等。王永炎  认为，本病多因年老体弱、肾精渐亏或由外伤、外感毒邪、居处不利而致各种中毒等因素，直接伤及肝、肾、脑髓所致。病机为本虚标实，本虚为气血亏虚、肝肾不足；标实为内风、瘀血、痰热。主病在肝，病久涉及脾肾且认为无论肝肾不足、气血两虚，抑或是痰热生风，均兼有瘀血阻络。多数学者赞同这一观点，并在此基础上进行发挥。周仲瑛  认为本病发生主要为肝肾阴虚和内风痰瘀。而肝肾亏虚有两途：①生理性虚损，中年之后肝肾自亏，更兼劳顿、色欲之消耗，致阴精虚少、形体衰败；②病理性肝肾虚损，高龄或久病及肾，致使肝肾亏虚、内风痰瘀，此乃肝肾阴亏，痰瘀内生，阻滞脑络使然。周英豪 叫认为本病主要以肝肾亏虚，而内风暗动、痰瘀交阻为病理因素，本病为虚实夹杂之疾。
2  中医对认知功能损害的研究
  近代医家根据古代医家的论述，结合临床实践，从不同角度对痴呆病机进行了探讨。有学者认为，痰浊蒙窍是本病的病理关键，瘀血痰浊贯穿本病始终，而痰瘀互结，久滞不化，酿毒损髓，败坏脑络则是本病发生及演变的核心环节。有学者认为，痴呆的病位在脑，其始于肝气郁结，终因瘀血阻窍，而致脑失所养，灵机记性皆失，出现善忘、痴呆等症状。而《中医心脑病学》将痴呆分为5型：肾虚髓亏、脾虚气陷、风痰阻络、瘀阻脑络、心火亢盛。许杰忠  根据临床表现将本病分为4型痰浊蒙蔽、瘀血内停、肝肾阴虚、髓海失充尽管中医对帕金森病和认知损害的研究较深，但对帕金森伴发认知损害的认识还不够，仍需大样本的研究。
    PD患者认知功能障碍治疗及展望
1西医治疗
    胆碱酯酶抑制剂有研究发现胆碱酯酶抑制剂可改善帕金森病的认知障碍，如李莹   对104例帕金森合并认知障碍患者，随机分为2组，对照组采用帕金森常规疗法，观察组在此基础上联合盐酸多奈哌齐，结果发现盐酸多奈哌齐在治疗帕金森伴发认知障碍方面疗效确切，具有一定临床应用价值。但目前对于胆碱酯酶抑制剂改善PD认知损害的治疗仍需大样本、随机、双盲实验进一步验证。左旋多巴多巴胺递质与认知功能的联系呈倒“u”形，多巴胺水平下降时补充DA能制剂对认知障碍有改善作用，但多巴胺过量时却损害认知功能。左旋多巴对PD认知功能的作用可能是这样一种形式：初期改善，2—3年的稳定期或维持期、无反应期或恶化  。
2中医治疗
    对帕金森病和认知损害的治疗中，各个医家有不同见解王文同   等侧认为，该病肝肾阴虚为本，内风痰痕为标，治宜滋阴补肾、活血止颤，自拟滋阴熄风活血汤(地黄、山茱英、川芍、白芍、天麻)治疗，疗效高于美多巴，虽无统计学差异，但中药组无美多巴不良反应。崔玲等  自拟补肾平颤方(何首乌、鹿茸、天麻、钩藤、柴胡、厚朴)治疗该病35例，疗程3个月，有效率68．6％，而单纯美多巴对照组51．4％，2组有显著性差异。许杰忠  根据临床表现将呆证分为4型，痰浊蒙蔽、清窍不利用二陈汤加减，瘀血内停、脉络阻滞证用桃红四物汤加减，肝肾阴虚、髓海失充证用左归丸加减，脾肾阳虚、脑髓失养证用桂附理中汤加减。谢道俊  等对100只大鼠的研究中，观察各组大鼠血浆及脑组织环磷腺苷酸、环磷酸鸟苷和一氧化氮的变化，黄蒲通窍胶囊具有下调脑组织和血浆中环磷腺苷酸水平、升高环磷酸鸟苷水平，降低脑组织一氧化氮浓度和一氧化氮合酶活性的作用，并可能通过跨膜信号路径抑制神经细胞凋亡而起到改善痴呆模型大鼠记忆和认知功能的作用。王汝泽   等将80例患者随机分为治疗组和对照组各40例，治疗组给予清心化痰汤，对照组给予美多巴标准片，结果发现清心化痰法能明显改善帕金森患者认知功能障碍及其他症状。潘燕等用天智颗粒治疗帕金森病轻度认知障碍，发现天智颗粒治疗帕金森病轻度认知障碍有明显疗效。李琳  等对100例认知正常的帕金森病患者被随机纳入银杏叶提取物(GBE)治疗组或安慰剂组GBE降低PD患者从认知功能正常发展为MCI的风险，显示了对PD患者进展为MCI的保护作用。由于帕金森认知障碍与阿尔茨海默病发病类似，故可以采用治疗痴呆的方法进行治疗，如补肾健脾、化痰开窍、活血化瘀之法，但中医对帕金森病认知损害的研究仍不够，需要进一步的探索。
    展  望
    现代中医学家对本病的研究有了进一步的深入，治疗也取得一定的疗效，但由于历来医家往往只关注帕金森病和认知损害的某一方面，目前仍缺乏对帕金森病伴发认知损害的统一的标准，表现在①有些医家质疑该病的认知损伤是由帕金森病直接引起的，还是起病前就有认知方面的损伤，或是有其他血管等因素引起的，难以区分，因此成为各医家争论的话题②该病在治疗方面仍然存在一矛盾，首先帕金森病的治疗是多巴替代治疗，而认知方面则是补充乙酰胆碱，因此二者存在一个剂量的控制，这就需要医务工作者临床实践的揣摩，否则就会加重病情。而现代医学在不久的将来或许可以从基因的水平认知该病，从而预防该病的发生及大大延缓该病的进展。