湘雅二医院赵水平教授2004长城会演讲幻灯
他汀类非降脂作用评价
中南大学
湘雅二医院
心内科 赵水平
他汀类药可能具有的非降脂作用（一）
改善内皮功能 所有5个他汀类药物
内皮NOS表达、活性↑ 所有5个他汀类药物
一氧化氮合成↑ 辛伐他汀、普伐他汀
内皮素-1合成↓ 辛伐他汀、阿托伐他汀
抗氧化作用 辛伐他汀、普伐他汀、
氟伐他汀、阿托伐他汀
抗炎作用 所有他汀类药物
他汀类药可能具有的非降脂作用（二）
白细胞内皮细胞黏附↓伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀
内皮细胞黏附分子↓ 辛伐他汀
白细胞黏附分子↓ 洛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀
促炎细胞因子↓ 所有5个他汀类药物
主要组织相容性复合物-Ⅱ表达↓ 普伐他汀、洛伐
他汀、阿托伐他汀
修饰斑块作用 辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀 阿托伐他汀
他汀类药可能具有的非降脂作用（三）
血管平滑肌细胞增殖和迁移 ↓辛伐他汀、洛伐他汀 、氟伐他汀、阿托伐他汀
血管平滑肌细胞凋亡↑ 辛伐他汀、洛伐他汀、
阿托伐他汀
新生内膜厚度↓ 辛伐他汀、洛伐他汀、氟伐他汀
巨噬细胞增殖和迁移↓ 辛伐他汀
巨噬细胞MMP表达和分泌↓ 辛伐他汀、氟伐他汀
抗血栓作用 所有5个他汀类药物
他汀类药可能具有的非降脂作用（四）
血小板活性↓ 阿托伐他汀
巨噬细胞表达TF↓ 辛伐他汀、氟伐他汀
平滑肌细胞和内皮细胞PAI-1表达↓ 辛伐他汀 、洛伐他汀
内皮细胞tPA↑ 洛伐他汀
抗血管生成作用 辛伐他汀
血管血管内皮生长因子表达↓ 辛伐他汀
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他汀类药可能具有的非降脂作用（五）
血管基质金属蛋白酶表达↓ 辛伐他汀
促血管生成作用 辛伐他汀
内皮干细胞↑ 辛伐他汀、阿托伐他汀
心脏保护，抗心肌肥厚作用 辛伐他汀、普伐他 汀、洛伐他汀
心肌肥厚↓ 辛伐他汀、洛伐他汀
梗死体积↓和心脏保护作用↑ 辛伐他汀、
普伐他汀
他汀的主要非降脂有益作用
抗炎
改善血管内皮功能
Anti-inflammatory actions of statins
Sposito AC, Chapman J. ATVB. 2002;22:1524-34.
LFA-1 = lymphocyte function-associated antigen-1
VBWG
炎症影响斑块的稳定性
- 不稳定斑块单核细胞的渗透增加，
- 斑块破裂部位T淋巴细胞和巨噬细胞增多
- 细胞因子、趋化因子和金属蛋白酶增加纤维帽的降解，因而影响粥样斑块的稳定性
他汀类可抑制粥样斑块炎症
- 减少斑块中巨噬细胞的数量
- 增加间质胶原
- 降低趋化因子和金属蛋白酶的表达
- 激活PPAR?
血管内皮功能及其重要性
合成和分泌血管活性物质：NO、ET、tPA、PAI-1、 vWF…..
调节血管的舒收功能
抗炎、抗栓、抗动脉粥样硬化
血管内皮功能与动脉 粥样硬化
血管内皮功能受损是动脉粥样硬化早期重要特征和起动环节；
高脂血症患者即使在没有动脉粥样硬化形成时即有内皮功能障碍；
保护内皮，减少血栓形成，明显降低冠心病危险性
动脉粥样硬化最早表现: 内皮功能受损
Endothelial Dysfunction in Atherosclerosis.
血管内皮功能主要反映指标
内皮依赖性血流介导的舒张反应（FMD）：先测定静息状态下基础肱动脉内径，然后进行反应性充血试验评价内皮依赖性血流介导的肱动脉舒张后的内径。数值以血管内径的变化率表示。
FMD越小，内皮功能越差。
一氧化氮（NO）：内皮功能减退的标志是内皮细胞的NO产生减少。 NO下降，代表内皮功能衰退
内皮素（ET）：血管内皮细胞分泌的迄今所知体内最强的缩血管物质。内皮细胞损伤是ET释放的一个重要机制。
ET增加，代表内皮损伤
研究对象
研究组：50例 ，男33 例，女17例，平均年龄58.1±5.4岁 。其中稳定型心绞痛24例，不稳定型心绞痛26例 。
冠心病确诊条件为：1、经心电图证实有明确心肌缺血的典型心绞痛发作史；2、冠脉造影证实存在冠状动脉狭窄病变。
治疗方法
对照组：除降脂治疗外的所有冠心病治疗药物
血脂康组：加用血脂康0.6, 2次/d; 治疗6周
治疗前后检测高脂餐后的血脂谱、内皮功能和高敏CRP
方 法
超声检测：采用百胜AUU彩色多普勒超声诊断系统（Italy）和10MHz线阵探头
（D1 —D0）/ D0?100% 代表血流介导的血管舒张功能（FMD），即内皮依赖性血管舒张功能
（ D2 —D0）/ D0?100% 代表硝酸甘油介导的血管舒张功能（NID），即内皮非依赖性血管舒张功能
休息状态下的肱动脉内径基础值（D0=3.47mm）
反应性充血后的肱动脉内径值（D1=3.76mm）
含服硝酸甘油后的肱动脉内径值（D1=4.31mm）
CRP降低与内皮功能改善呈正相关
血脂康治疗6周后无论空腹或高脂餐后内皮功能均改善
他汀类的非降脂作用的临床益处（1）
心脏保护
抗心肌缺血
治疗慢性心衰
抗心律失常
延缓瓣膜病变进程
抗心肌缺血作用
高胆固醇血症患者存在内皮功能障碍。在它汀类药物治疗6个月后已有冠脉血管运动功能的改善，4周后即有前臂血流的改善，提示血管痉挛减少。
它汀类治疗3月后心肌灌注改善，可能与血管痉挛减轻有关。
24小时动态心电图的定量ST段监测发现而它汀类治疗后心肌缺血减轻。
他汀治疗对心肌缺血的影响
Andrews TC et al. Circulation. 1997;95:324-328.
他汀类改善心肌血流灌注
采用静息和应激SPECT 心肌灌注显象(MPI).
25例冠心病, 普伐他汀(40mg/d)治疗6个月.
TC降低26%; LDL-C降低32%;TG降低30%.
总应激积分(summed stress score, SSS)从13.3±6.0降至10.3±7.3; 11例(48%)明显改善, 10例(43%)无变化; 2例(9%)恶化.
Schwartz RG, et al. JACC. 2003:42:600-610
临床观察
CHF常规治疗组：给予洋地黄、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂等；
辛伐他汀组：在常规治疗基础上，加服辛伐他汀（舒降之），每晚20㎎，治疗期限为15天。
治疗前后细胞因子及LVEF比较 (x±s)
与本组治疗前比较，1P<0.05，2P<0.01；与常规治疗组治疗后比较，3P<0.05。
短期他汀治疗改善扩张型心肌病患者的症状与心功能 Node K, et al. Circulation,2003;108;839-843
63例症状性、非缺血性、扩张型心肌病。
辛伐他汀5mg/d，4周后增至10mg/d，治疗14周。
辛伐他汀治疗后LVEF增加（从34%增加至41%。
TNF、IL6和BNP明