?受体阻滞剂治疗心力衰竭 达利全全程保护心功能
北京协和医院
朱文玲
2004年5月
除非有禁忌症， ?受体阻滞剂须用于
病情稳定的NYHA II-III级心力衰竭患者，
无液体潴留、近期内未静脉应用正性肌力药的NYHA IV 级心力衰竭患者
LVEF值下降的 NYHA I 级心力衰竭患者
近期心肌梗死的患者
中国, ACC/AHA, ESC
心力衰竭处理指南
从心室重构－心功能不全－心力衰竭 达利全全过程保护心功能
达利全：心脏保护 循证医学证据最充分的?受体阻滞剂
CAPRICORN
CARMEN
CHRISTMAS
COPERNICUS
COMET
CAPRICORN研究目的 / 设计
在现代治疗的基础上，评价达利全对急性心肌梗死后左心室功能障碍的患者的临床转归的影响
在左心室射血分数? 40%合并或不合并心力衰竭患者中，进行多中心, 随机, 平行，安慰剂对照试验
CAPRICORN研究
各研究者的
最佳治疗
一般 3 – 5 天但是MI后可长达 21天
达利全 (n=975)
安慰剂 (n=984)
递增
递减
起始剂量为 6.25 mg 或 3.125 mg 每日2次 在2-4周内递增至最大耐受剂量
目标剂量为 25 mg 每日2次
(n=1959)
维持
直到发生 633 次事件的时间
平均随访: 1.3 年
1
无事件比例
年
0.9
0.85
0.7
0.75
0.8
0.95
0
0.5
1
1.5
2
2.5
达利全
安慰剂
与安慰剂相比，降低23% P = 0.031
CAPRICORN研究
主要终点: 所有原因的死亡
CAPRICORN: 降低复发性心梗
无事件百分率
达利全
安慰剂
年
0
0.92
0.2
0.4
0.6
0.8
1.0
1.2
1.4
1.6
1.8
0.94
0.96
0.98
1
CAPRICORN: 抗心律失常作用
房颤/房扑
相对危险降低%
所有SVA
所有VA
VF/VT
59%
P=0.0003
63%
P<0.0001
76%
P<0.0001
52%
P=0.0015
0
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
CAPRICORN: 明显降低心梗后心律失常
无事件比值
年
无事件比值
年
达利全
安慰剂
达利全
安慰剂
P=0.0003
P<0.0001
房扑或房颤
室性心动过速或
心室颤动
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
0.90
0.92
0.94
0.96
0.98
1.00
0
0.5
1.0
1.5
2.0
2.5
0.90
0.92
0.94
0.96
0.98
1.00
CAPRICORN研究
是目前唯一的评价? 阻滞剂治疗急性心肌梗死后出现左心室功能障碍的大规模临床试验
在已获目前心肌梗死最佳治疗(溶栓、血运重建、ACE抑制剂)的基础上，达利全仍显示出其显著的临床益处
如果不存在特异的反指证，应考虑给予所有急性心肌梗死后左心室功能障碍的患者达利全治疗
对心肌梗死后的患者，达利全应及早使用并长期维持
CARMEN研究目的
单独达利全或联合达利全/ACE抑制剂依那普利和单独ACE抑制剂依那普利比较，在治疗轻度心力衰竭的左室重塑方面的效果，以及耐受性和安全性
基线心功能分级 和 超声心动图左心室参数
C & E C E N = 158 N = 161 N = 160
NYHA I (%) 7 9 7
NYHA II (%) 68 65 62
NYHA III (%) 25 26 31
LVESVI (ml/m2) 59.2 63.7 62.7
LVEDVI (ml/m2) 83.3 88.3 87.6
LVEF (%) 30.1 29.3 29.5
0 wk
随访 (月)
CARMEN 研究设计
组 2
安慰剂 (双盲)
达利全 (双盲)
组 3
安慰剂 (双盲)
首要终点: 不同治疗组间 LVESVI 的比较
第 6 月
第 12 月
第 18 月
NS
P<0.002
基线
LVESVI (biplane) [ml/m2]
LVESVI = left ventricular endsystolic volume index
4
2
0
-2
-4
-6
-8
-10
++
++
++
+
+
+
M6
M12
M18
M6
M12
M18
M6
M12
M18
+P<0.05, ++P<0.001
CARMEN: 达利全?改善轻度CHF的左心室功能
CARMEN: 不良反应导致撤药
10
20
18
18
21
(n=191)
(n=191)
(n=190)
撤药发展率（%）
CARMEN研究
对心力衰竭患者，在ACE抑制剂之前应用达利全是安全的，并能逆转左心室肥厚。这将对长期以来ACE抑制剂先于? 受体阻滞剂应用的观点提出挑战
在ACE抑制剂之前能将达利全安全用于心力衰竭治疗
CARMEN 结果印证了目前的治疗指南。并且，CARMEN研究为轻度心力衰竭患者及早联合应用ACE抑制剂和达利全提供另外的证据
CHRISTMAS研究
随机双盲、安慰剂对照临床试验
冬眠心肌和非冬眠心肌心功能不全
（核素心肌显像确定收缩功能障碍的节段内是否存在存活心肌）
387例稳定的冠心病心力衰竭（NYHA I－III）
达利全：目标剂量＝25mg，每天二次。
主要终点：治疗6个月后LVEF的变化
CHRISTMAS研究 主要终点：LVEF的变化
0
1
2
3
4
-1
LVEF=2.9%
P=0.0113
-0.1
2.4
LVEF=3.6%
P=0.0002
-0.1
2.4
LVEF改变（%）
无冬眠
冬眠
安慰剂
达利全
CHRISTMAS研究
CHRISTMAS研究
A：心肌梗死累及的心肌节段
B: 心肌冬眠或缺血累及的心肌节段
心肌梗死累及的心肌节段数与LVEF变化
心肌冬眠或缺血累及的心肌节段数与LVEF变化
CHRISTMAS研究
达利全显著改善冬眠心肌和缺血心肌的功能，从而提高冠心病心力衰竭患者的LVEF
缺血或冬眠累及的心肌总量越大，达利全的改善作用越显著
达利全是冠心病血运重建手术的重要辅助治疗甚至替代治疗
COPERNICUS研究
随机分组
2289 例严重心力衰竭患者按 1:1 随机分组至
安慰剂组
达利全组
起始剂量为 3.125 mg 每日2次，每二周剂量加倍，直至达到目标剂量 25 mg 每日2次。患者服用所能耐受的最高剂量
COPERNICUS研究
数据和安全性监测委员会建议 (2000－03－14)
对死亡率的高度显著作用
超出预先确定的提早终止研究的标准
所有预先确定的亚组均呈一致的结果
安慰剂组的严重不良事件更多见
一致建议提早终止试验
所有患者应得到开放标签的达利全治疗
0
0
% 生存率
3
6
9
12
15
18
21
月
100
90
80
60
70
p=0.00013
35% 危险降低
达利全
安慰剂
COPERNICUS研究
所有原因的死亡
Packer, AHA 2000
P=0.0017
300
900
700
500
安慰剂
达利全
20%
任何原因
P=0.0002
0
600
400
200
28%
心血管原因
P=0.0001
0
450
300
150
33%
心力衰竭
安慰剂
达利全
安慰剂
达利全
COPERNICUS研究
住院率
COPERNICUS 研究
COPERNICUS 证实达利全能有效治疗严重心力衰竭，并将最初在轻度和中度心力衰竭患者中观察到的益处扩展至高度心力衰竭患者中
COPERNICUS 不能回答这一问题：是否其它所有? 阻滞剂均能有效治疗严重心力衰竭。
其它 ? 阻滞剂对严重心力衰竭患者的作用仍待明确
EFICAT: 在严重CHF改善射血分数
3个月时
最后一次随访
8
6
4
2
0
-2
LVEF改变（%）
P<0.01
P<0.01
达利全
安慰剂
SWEDIC: 达利全?改善舒张功能不全
基线
0.9
0.8
0.7
E: A 比值
P=0.046
0.6
6个月
0.71
0.72
0.76
0.83
安慰剂
达利全
达利全
安慰剂
达利全
COMET研究
随机化
3029
达利全
1511
美托洛尔
1518
分配到不同药物组
至少服用受试药物一片
退出研究 10
失随访 3
退出研究 18
失随访 2
目标剂量：
25mg，每天二次
目标剂量：
50mg，每天二次
平均随访 ＝ 58月
时间 (年)
死亡率 (%)
0
10
20
30
40
0
1
2
3
4
5
美托洛尔
达利全
危险比 0.83,
95% CI 0.74-0.93, P = 0.0017
病例数
达利全 1511 1367 1259 1155 1002 383
美托洛尔 1518 1359 1234 1105 933 352
COMET研究
主要终点：死亡率
33.9%
39.5%
10.0
8.3
年死亡率
0.1222
0.863, 1.018
0.937
1160/1518
76.4%
1116/1511
73.9%
死亡或所有原因的住院治疗
0.0017
0.736, 0.932
0.828
600/1518
39.5%
512/1511
33.9%
死亡率
P
95% CI
危险比
美托洛尔
达利全
主要终点
COMET研究
主要终点
COMET研究结论
达利全降低死亡率
治疗轻－中度心力衰竭的主要临床获益来源于所有原因的死亡率的降低
较美托洛尔更加显著：