血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂在冠状动脉介入治疗中的应用
孙宝贵
上海医科大学市一临床医学院
上海市第一人民医院心脏内科
血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂在冠状动脉介入治疗中的应用
PTCA或PTCR与血栓形成
PTCA PTCR
↘ ↙
血管壁损伤
↓
血栓形成
↙ ↘
急性闭塞 再狭窄
血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂在冠状动脉介入治疗中的应用
PTCA或PTCR与血栓形成
PTCR时血管的损伤将管壁深层成分暴露于血液的凝血成分，引起血小板血栓和凝血酶形成，从而导致与PTCR相关的血管并发症。血小板在这一过程中发挥着重要作用。
血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂在冠状动脉介入治疗中的应用
PTCA或PTCR与血栓形成
血小板粘附、聚集后的变化
PL脱颗粒－ADP、血清素TXA2
粘附分子P－选择素位移－PL膜
PL变成有刺的球形－相互粘附和PL与X 因子接触
高旋切力－促进PL血栓的形成
血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂在冠状动脉介入治疗中的应用
PTCA或PTCR与血栓形成
PL聚集的共同通路－GPⅡb/Ⅲa
上述这些变化和相互作用引起凝血酶形成，并通过正反馈方式激活和放大整个凝血过程。尽管PTCR时有多种因素可以激活血小板，引起血小板粘附、聚集、释放，形成血栓，但血小板聚集的共同通路是经过血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体。
血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂在冠状动脉介入治疗中的应用
GPⅡb/Ⅲa受体
异二聚体：α亚单位， 136 Kd
非共价键 钙离子
β亚单位，92 Kd
一个PL有GPⅡb/Ⅲa受体50000～80000。
血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂在冠状动脉介入治疗中的应用
GPⅡb/Ⅲa配体－精、甘、门冬(AGD)
vitronectin
fibronectin
第八因子
纤维蛋白原有双共价键，可同时分别与不同血小板上的GPⅡb/Ⅲa结合，完成血小板相互粘附和聚集。
血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂在冠状动脉介入治疗中的应用
抗PL药物比较
阿斯匹林：抑制TXA2介导的PL聚集。
抵克立得和Clopidogrel：抑制ADP触发的PL聚集。
GPⅡb/Ⅲa拮抗剂：无论最初激活血小板的因子是什么、经过什么途径激活，阻断PL激活的最终共同途径，理论上讲可以完全消除血小板聚集。
血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂在冠状动脉介入治疗中的应用
GPⅡb/Ⅲa拮抗剂
单克隆抗体：嵌合的人和鼠单克隆抗体abciximab( c7E3 Fab 也称阿西单抗)是第一个发明的GPⅡb/Ⅲa拮抗剂。
多肽类(Eptifibatide)
非肽类(tirofiban) GPⅡb/Ⅲa 受体RGD顺序拮抗剂
血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂在冠状动脉介入治疗中的应用
GPⅡb/Ⅲa拮抗剂评价
阿西单抗对GPⅡb/Ⅲa 有高亲和力
其它的配体RGD顺序竞争性拮抗剂则亲和力相对低。
阿西单抗半衰期长
可与Vitronectin受体结合。
血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂在冠状动脉介入治疗中的应用
GPⅡb/Ⅲa拮抗剂评价
阿西单抗对GPⅡb/Ⅲa 有高亲和力
其它的配体RGD顺序竞争性拮抗剂则亲和力相对低。
阿西单抗半衰期长
可与Vitronectin受体结合。
血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂在冠状动脉介入治疗中的应用
一、GPⅡb/Ⅲa拮抗剂与PTCA
短期疗效：EPIC、EPILOG和CAPTURE均使用阿西单抗，是一致的和肯定的，
长期疗效
血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂在冠状动脉介入治疗中的应用
一、GPⅡb/Ⅲa拮抗剂与PTCA
6个月死亡/MI/血管再成形率
EPIC研究：阿西单抗－27%，安慰剂－35%
CAPTURE研究：阿西单抗－31%，安慰剂－30.8%；
EPILOG研究：22.8%(阿西单抗)对25.8%(安慰剂)，p=0.07。
血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂在冠状动脉介入治疗中的应用
一、GPⅡb/Ⅲa拮抗剂与PTCA
EPIC： 6月死亡/MI率8.9% 对12.8%，p<0.05。3年死亡/MI/血管再成形率，阿西单抗组41.1%，安慰剂组47.2%，p<0.01。
EPILOG结果：6个月死亡/MI率5.8%(阿西单抗)对11.1%(安慰剂)，p<0.01。
血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂在冠状动脉介入治疗中的应用
一、GPⅡb/Ⅲa拮抗剂与PTCA
可能的解释
与EPIC相比EPILOG病人相对较稳定
对病情较重者疗效更佳
CAPTURE用的药物持续时间太短。
阿西单抗的应用应该持续一定的时间
血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂在冠状动脉介入治疗中的应用
一、GPⅡb/Ⅲa拮抗剂与PTCA
研究者还观察了非肽类TGD顺序拮抗剂Tirofiban(RESTORE,n=2139和PRISM-plus,n=475)对PCI病人冠状动脉事件的影响。见表1和2。
肽类竞争性GPⅡb/Ⅲa拮抗剂Eptifibatide(IMPZCT-II,n=4010和PURSUIT,n=10948)对PCI病人冠状动脉事件的影响。见表1和2。
血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa拮抗剂在冠状动脉介入治疗中的应用
表1. GPⅡb/Ⅲa拮抗剂静脉应用的方法和剂量
药物 临床研究 用法 肝素应用 抗凝指标
弹丸注射 静脉输注
Abciximab EPIC PCI前10-60min 10μg/min 1-1.2万u ACT>300s
0.25mg/kg5min 持续12h 弹丸注射 PTT2×对照
EPILOG PCI前10-60min 0.125μg/kg/min 70u弹丸注射 ACT>200s
0.25mg/kg5min 持续12h 100u弹丸注射 ACT>300s
CAPTURE 0.25mg/kg5min 10μg/min <100u弹丸注射 PT60-85s
PCI前24h-后1h ACT>300s
EPISISENT PCI前20min 0.125μg/kg/min 70u弹丸注射 ACT>200s
0.25mg/kg5min 持续12h
Eptifibatide IMPACT II &n