膦甲酸钠滴眼液的制备及临床应用

　　单疱病毒性角膜炎是眼科常见病、多发病，也是主要致盲眼病之一。本病的特点是反复发作、迁延难愈。临床首选抗病毒药物是无环鸟苷。由于长期反复应用，易造成病毒对其产生耐药性。膦甲酸钠是一新型广谱抗病毒药，主要用于巨细胞病毒性视网膜炎及耐无环鸟苷的单疱病毒性皮肤粘膜感染。笔者研制的0.5%膦甲酸钠具有质量可控、性质稳定、毒副作用小的优点，经临床观察，疗效确切，现将研制结果报告如下。

    1 膦甲酸钠滴眼液的研制

    1.1 仪器与试药 UV-1601型紫外分光光度计（日本岛津），pHS-2酸度计（上海第二分析仪器厂），膦甲酸钠原料（常州新华实业总公司）

    1.2 处方及制备 （1）处方组成:膦甲酸钠0.5g，氯化钠0.9g，尼泊金乙酯0.03g，注射用水加至100ml。（2）制备方法:按无菌操作法称尼泊金乙酯，溶于适量的热注射用水使其溶解，再加膦甲酸钠，氯化钠溶于其中，调pH值6.5～7.5，微孔滤膜过滤，最后加注射用水至100ml，搅匀即可。

　　1.3 质量标准

    1.3.1 性状 本品为无色澄明液体。

    1.3.2 鉴别 （1）取本品4ml加钼酸铵试液2ml与硝酸0.5ml，加热即生成黄色沉淀，分离沉淀能在氨试液中溶解。（2）取本品8ml置100ml容量瓶中，加pH为5.0的磷酸盐缓冲液稀释至刻度，按分光光度法（附录IVA）测定，在232nm的波长处有最大吸收。

　　1.3.3 检查 pH值应为6.5～7.5，其他应符合《中国药典》2000年版滴眼剂项下有关的各项规定。

    1.3.4 含量测定 精密量取本品6ml置100ml容量瓶中，加磷酸盐缓冲液（pH5.0）稀释至刻度，照分光光度法（附录IVA），在232nm处测其吸收度A值，另取105℃干燥至恒重的对照品适量，加磷酸盐缓冲液（pH5.0）溶解并稀释成每1ml中含0.3mg溶液，同法测定吸收度A值，计算即可。

    1.4 稳定性试验 将批号分别为010704，010805，010902的三批样品置室温作留样观察，分别于当天、1个月、3个月、6个月、12个月进行观察，结果:鉴别呈正反应，pH值和含量符合质量标准。

　　1.5 眼局部刺激性实验和毒性实验

    1.5.1 单次给药蹬眼刺激实验 取8只健康家兔，经裂隙灯检查，结膜无充血，角膜透明，KP（-），房水（-），虹膜纹理清，双眼瞳孔等大、等圆，光反应灵敏，晶体透明。将本品滴入左眼结膜囊内，使眼睛被动闭合5～10s，右眼滴赋形剂对照，记录给药后即刻、6h、24h、48h、72h～7d的局部反应情况。依据国家药管局新药审评中心对眼刺激实验的反应评分及评价标准，结果显示本晶对兔眼无刺激性。

    1.5.2 多次给药的眼刺激实验及毒性实验 方法同上，每天滴本品4次，每次2滴，给药1个月，停药后观察21d，结果发现本品对兔眼无刺激性，对角膜上皮无毒性。

    2 临床资料与治疗方法

    2.1 病例选择 受治者均为我院眼科门诊的单疱病毒性角膜炎患者共42例，58眼。其中浅层型（点状，树枝状）39眼，深层型（地图状、盘状）19眼，均经 单克隆抗体间接免疫荧光法检测为单疱病毒阳性。所有病例观察表由眼科门诊提供。

    2.2 治疗方法 用0.5%膦甲酸钠滴眼液点眼，每天5～8次，每次1～2滴。必要时用0.3%氧氟沙星滴眼液点眼、阿托品散瞳，并服用维生素类药物辅助治疗。3天～1周复诊1次，疗程3周。

    2.3 疗效判断标准 痊愈:疼痛、畏光、流泪等刺激症状消失，角膜病灶无水肿浸润，角膜荧光素染色阴性。显效:刺激症状明显好转，角膜病灶轻度水肿浸润，角膜荧光素染色阳性。有效:刺激症状减轻，角膜病灶部分水肿浸润，溃疡区未愈合，角膜荧光素染色阳性。无效:上述症状无改变，或加重。

    2.4 治疗结果 浅层型单疱病毒性角膜炎39眼中，痊愈25眼，显效9眼，有效4眼，无效1眼。深层型单疱病毒性角膜炎19眼中，痊愈10眼，显效4眼，有效2眼，无效3眼。总治愈率60.34%，显效率22.41%，有效率10.34%，无效率6.91%，总显效率82.75%。

    2.5 不良反应 42例患者滴本品未诉刺激、酸、涩等不适，疗效观察中，未见不良反应发生。

　　3 讨论

    3.1 目前治疗单疱病毒性角膜炎的药物中，首选无环鸟苷，由于多年的反复应用，易产生一定的耐药性，使治疗效果不佳。膦甲酸钠是一种焦磷酸盐类物质 ［1］  ，能抑制病毒的RNA和DNA聚合酶，并能抑制HIV逆转录酶，对巨细胞病毒、单疱病毒感染有较好疗效 ［2，3］  。目前在临床上广泛使用的是注射剂，对抗巨细胞病毒及单疱病毒感染。其作用机制与无环鸟苷等核苷类药物的抗病毒机制不同，所以对无环鸟苷耐药的病毒仍有抑制作用。

    3.2 国外报道局部应用膦甲酸钠治疗上皮性单疱病毒性角膜炎，药效与无环鸟苷、三氟胸腺嘧啶核苷相同 ［4］  。依据膦甲酸钠的药理作用及临床报导，我们制备了膦甲酸钠滴眼液，发现质量可控、性质稳定，通过体内外药效学试验，发现其疗效同无环鸟苷差异无显著性。局部刺激性试验和毒性试验结果表明:无刺激性，对角膜上皮无毒性作用。临床观察发现有几例无环鸟苷治疗无效的病例，采用膦甲酸钠滴眼液后，产生显著疗效。在使用过程中，未观察到不良反应。这将为临床治疗疱疹病毒性角膜炎提供了新的药物。 

　　参考文献

    1 夏龙，陈华.膦甲酸钠的毒性研究.苏州医学院学报，1997，17（1）:42.

　　2 Drew-WL.Cytomegalovirus infection in patients with AIDS.Clin Infect Dis，1992，14（2）:608.

    3 SharmSafrin，et al.Foscarnet for acylovir-resistant mucocutaneous HSV. Infect Dis，1990，6（6）:40

　　4 Wilhelmus KR.The treatment of herpes simplex.virus epithelial keratitis.Trans Am Ophthalmol Soc.2000，98:505-532.    

　　作者单位:710003陕西省西安市眼科研究所