针对表皮生长因子受体的胃癌导向治疗研究进展

【关键词】  表皮生长因子受体；胃癌；治疗

    胃癌是消化道常见的恶性肿瘤之一，其治疗方法主要以手术切除为主，辅助进行化疗和放疗，但是这些治疗方法都不能达到满意的疗效。近年来分子靶向治疗逐渐成为研究热点，有关表皮生长因子受体与胃癌的发生、发展、转移及其信号传导机制的研究也有了很大进展。因此，针对EGFR的导向治疗有望成为治疗胃癌的有效手段。现在就针对EGFR胃癌的导向治疗研究进展情况作一综述。

    1 表皮生长因子

    受体及其信号传导途径表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor,EGFR）是原癌基因CerbB1(Her1)的表达产物［１］。它的基因定位于7p1113，包含26个外显子，长约为110 kb，所编码的蛋白质为Ⅰ型跨膜酪氨酸蛋白激酶生长因子受体，分子量为170 kD，分为细胞外结构域、单一疏水性跨膜区和胞浆酪氨酸激酶结构域三部分［2］。EGFR的前体为含有1 210个氨基酸残基的单一多肽链，其中24个氨基酸为信号肽段，在翻译后加工时被裂解，成熟的EGFR含有1 186个氨基酸残基。EGFR广泛分布于哺乳动物的上皮细胞，每个上皮细胞平均约有5~10万个受体。EGFR的同源受体包括Her2/neu(erbB2)、Her3/neu(erbB3)、Her4/neu(erbB4)。EGFR的配体包括：表皮生长因子（EGF）、转移生长因子α（TGFα）和双向调节素（AR）等。Her/erbB家庭信号传导途径主要有两条：①RasRafMEKERK信号通路，即活化蛋白激酶（MAPK）途径，通过cfos、cjun将信号传导至核内激活AP1；②PI3KAkt信号通路，包括磷酸肌醇3激酶及其下游蛋白激酶Akt，通过对多靶点的磷酸化作用，Akt发出生存（抗凋亡）信号，这些靶点包括Bcl2家族成员BAD和Caspase9；Akt也在细胞周期过程中起着重要的作用。其他还有JakSTAT途径、cSrc途径、PLCγ途径及PKA途径。因此，EGFR所介导的信号能通过复杂的调节机制引起多种下游反应［３］。

    2 EGFR与胃癌的关系EGFR介导的信号转导对肿瘤生物学具有多方面的影响。

     已知EGFR的活化可促进肿瘤细胞增殖、血管生成、浸润和转移以及抑制细胞凋亡。EGFR的高表达与肿瘤的进展、低生存率、对治疗的低反应率以及对细胞毒性药物耐药性的产生有关。基因水平上，EGFR基因的扩增和过度表达，常伴有细胞周期蛋白D基因的扩增和癌基因STAT3的激活［4］。根据Lanren分型［5］，淋巴结是否有转移及浸润深度，观察胃癌EGFR表达与临床病理参数的关系，研究表明，EGFR表达与胃癌分期有关，进展期胃癌的阳性率明显高于早期胃癌（P＜005）。EGFR表达阳性者多为分化较差的弥漫型胃癌，阴性者多为分化较好的肠型胃癌。EGFR在胃癌组织中表达阳性率为566%，伴淋巴结转移者阳性率为744%，无淋巴结转移者阳性率为378%，两者之间的差异有显著性（P＜005）。胃癌侵犯越深，其EGFR表达的阳性率越高。未浸润浆膜者阳性率为357%，而浸润浆膜者阳性率高达688%，两者之间的差异有统计学意义（P＜005）［６，７］。

    3 目前针对EGFR的导向治疗策略

    3.1 EGFR的单克隆抗体（mAbs） 直接作用于EGFR的细胞外配体结合区，阻滞配体与EGFR的结合，抑制生长因子激活细胞有丝分裂信号的下传，抑制肿瘤细胞增殖。这类抗体主要有：西妥昔单抗（Cetuximab,Erbitux IMCC225嵌和型单抗）［８］、曲妥珠单抗（Trastuzumab）［９］、ABXEGFR（人源化单抗）［１０］和EMD72000（人化的单克隆抗体）等。

    3．2 EGFR的小分子抑制物 这些小分子可逆的与ATP竞争结合EGFR胞内区激酶催化位点，抑制信号的下传达到抗肿瘤作用。此类已经进行临床研究的小分子化合物有：ZD1839（易瑞沙）［１１］、OSI774（它赛瓦）［１２］、CI1033（PD183805）、PKI166等。

    3.3 免疫耦联物的导向治疗 利用针对表皮生长因子受体的单克隆抗体与细胞毒性药物交联反应，将获得的免疫耦联物用于导向治疗，既可以减少化疗药物的用量，减轻对正常组织的毒副作用，又能增强其治疗效果，有更广泛的应用前景。何颖等［１３］将表皮生长因子单抗（EQ75）与化疗药物阿霉素（ADR）交联，将获得的耦联物（EQ75ADR）用于对人表皮癌（A431）的抑瘤作用研究。体外实验48 h，结果显示，EQ75ADR对A431细胞的杀伤力分别是EQ75，ADR和EQ75与ADR的混合物（EQ75+ADR）的50倍，14倍和10倍。陈小东等［１４］利用表皮生长因子受体单抗与丝裂霉素交联，获得的免疫耦联物作用于荷人肺癌裸鼠。实验结果显示，免疫耦联物组的抑瘤作用显著强于丝裂霉素组（P＜0001）和单抗组（P＜005）。

    4 针对EGFR导向治疗

    胃癌的临床研究进展有研究报道，每天给予ZD1839 250 mg或500 mg口服治疗75例晚期胃癌和胃食管连接部癌患者，有13例患者的病情得到了控制，其中1例患者达到了部分缓解（PR）［１５］。对32例患者进行病灶的连续活检，发现使用ZD1839后胃癌患者EGFR的磷酸化状态显著下降。ZD1839同时能够抑制所有SN38触发的信号通路活化，而此信号通路的活化也可能是部分胃癌患者对细胞毒性药物产生耐药的机制之一，因此，ZD1839可能还有增强细胞毒性药物的抗肿瘤活性作用。临床前研究显示在几种人类胃癌的移植瘤动物模型中，EMD72000能够有效抑制肿瘤的生长［１６］。在2005年ASCO年会上报告了采有EMD72000联合化疗一线治疗晚期胃食管腺癌的Ⅰ期研究。该研究共纳入10例患者，其中9例患者EGFR阳性，试验采用EMD72000和化疗联合的方法，EMD72000为400 mg或800 mg，每周一次，连续7周，化疗方案为PFL（顺铂+氟尿嘧啶+醛氢叶酸），8例可评价的患者中，疗效为400 mg组4例PR、1例SD和1例PD，而800 mg组2例均为PR；最常见的不良反应为皮肤反应，其中Ⅲ度或Ⅳ度不良反应为皮肤脱屑。试验的初步结果显示化疗联合抗EGFR靶向治疗在晚期胃癌中有良好的抗肿瘤活性。EGFR除了能和自己特异性配体结合形成同二聚体外，还能和Her2形成异二聚体，而Her2激酶能够激活Her2和EGFR异二聚体的磷酸化，进而启动信号传导，而Her2反之能够稳定EGFR/Her2形成的异二聚体，维持信号传导，增强细胞恶性转化和促进肿瘤进展，这种相互作用的方式又称为受体间的交互作用（crosstalk）［17，18］。因此，在过度表达Her2的恶性肿瘤中，采用针对Her2蛋白的单克隆抗体曲妥珠单抗治疗能取得良好效果。在EGFR和Her2表达水平均高的可手术切除的胃癌患者，预后较差。采用曲妥珠单抗封闭Her2信号通路可能是治疗胃癌的有效途径［１９］。此外，靶向治疗药物之间的联合应用也能够起到增强抗肿瘤的作用，例如联合应用抗EGFR受体抗体DC101和西妥昔单抗注射给胃癌的裸鼠移植模型，发现联合治疗能够有效地抑制肿瘤细胞的生长，这些研究表明联合应用不同的靶向治疗方法可能能够作为有效的靶向治疗策略［２０］。

    5 结论

    与展望分子靶向治疗以其不同于常规药物化疗和物理放疗的作用机制、毒性层面和疗效逐渐成为近年来的研究焦点。在多种恶性肿瘤中，有多个靶向治疗药物在临床研究中显示出明确的抗肿瘤活性，其治疗效果也显著优于传统的化疗和放疗。但是分子靶向治疗还存在一些影响其应用的问题有待解决。如靶向性差、抗体的异质性、突变引起的耐药性以及生物大分子靶向药物的内化吸收等。针对上述问题，目前很多学者正在进行积极的探索，根据文献报道，如果利用基因工程，设计生产单克隆抗体的活性片断，利用其片断直接治疗或与细胞毒性药物交联反应，将获得的免疫耦联物用于导向治疗可以很好的解决上述问题。总之，针对EGFR进行导向治疗，可使高表达EGFR癌组织的癌细胞增殖、血管生成和转移减少，并增加癌细胞凋亡。以EGFR为靶点对胃癌患者进行导向治疗，也必定会成为胃癌的有效治疗方法。

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作者单位：滨州医学院组织学与胚胎学教研室 滨州市 256603