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【摘要】 目的 研究小剂量茶碱联合小剂量激素对哮喘患者的疗效。方法 45例轻、中度哮喘患者随机分为两组，茶碱激素组（A组）23例，给予无水缓释茶碱每晚200 mg口服，二丙酸倍氯米松（BDP）每天250 μg吸入。单纯激素组（B组）22例，仅给予二丙酸倍氯米松（BDP）每天500 μg吸入及每晚口服安慰剂，疗程13周。结果 治疗前、后的呼气峰流速值（PEF）及其变异率(PEFR)：A组分别为（296±96）L/min、（452±149）L/min、（23±8）％、（8.9±3）％，B组分别为（314±123）L/min、（442±151）L/min、（24±8）％、（9±3）％，两组治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.01），而两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。两组治疗前、后的气道反应性（BHR）比较差异有统计学意义（P＜0.01），两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗期间夜间使用β2受体激动剂的次数A组（1.3±0.8）次，B组（3.8±1.6）次，差异有统计学意义（P＜0.01）。结论 小剂量茶碱口服联合小剂量激素吸入同单纯大剂量激素吸入对哮喘具有相同的疗效，但减少了夜间β2受体激动剂的使用次数，且避免了因大量使用激素而产生的副作用。
【关键词】 二丙酸倍氯米松 茶碱 支气管哮喘
Evaluation of small dose of oral theophylline combined with low dose of inhaled corticosteroid for treatment of bronchial asthma
YUAN Jing LI Bo LIU Yanhua et al
Central Hosptial of Zibo ,Zibo 255036
【Abstract]】 Objective To investigate the effect of small dose of oral theophylline combined with low dose of inhaled beclomethasone dipropionate(BDP) on clinical symptoms and bronchial responsiveness.Methods 45 patients with mildmoderate bronchial asthma were randomly divided into A and B groups .23 subjects in group A were treated with oral sustained-release theophylline(200 mg/night) and inhaled BDP(250 μg/day)；22 cases in group B received BDP(500 μg/day) and oral placebo.Results Before and 13 weeks after the treatment ,peak flow (PEF) and peak flow rate (PEFR) in group A were (296±96)L/min and (452±149)L/min, (23±8)% and (8.9±8)% respectively, and those in group B were (314±123)L/min and (442±151)L/min, (24±8)% and (9±3)% respectively,which were remarkably improved in both groups (P＜0.01), and bronchial provocation responsiveness to histamine tests (BHR)in both groups were also improved significantly (P＜0.01) .There were no differences between two groups (P＞0.05).Frequency of using inhaled β2 agonist to relieve nocturnal asthmatic attacks in group B(3.8±1.6) was significantly greater than that in group A(1.3±0.8) (P＜0.01) .Conclusion It was suggested that small dose of oral theophylline combined with low dose of inhaled BDP might have the same effect in relief of clinical symptoms and bronchial responsiveness compared with relatively highter dose of inhaled BDP, and decrease of frequency of using inhaled β2 agonist using .
【Key words】 beclomethasone dipropionate，theophylline,bronchial asthma
支气管哮喘的本质是气道的慢性炎症，因此持续性抗炎治疗是预防哮喘反复发作的关键。糖皮质激素吸入治疗可抑制气道炎症过程，已成为治疗支气管哮喘气道炎症的首选药物，大量研究报道，采用加大剂量的激素吸入可更好地控制哮喘的发作或恶化。但长期大量吸入易引起全身不良反应。因而寻找新的方法，以适当降低剂量、减少副作用是急待解决的课题。目前已证实小剂量茶碱6～10 mg/（kg·d）具有抑制炎症、调节免疫作用［1］。本研究旨在观察小剂量激素吸入联合小剂量茶碱口服对哮喘患者的治疗效果及能否降低吸入激素的用量和副作用。
1 资料与方法
1.1 临床资料 按1993年全国哮喘会议诊断标准诊断的轻、中度哮喘患者45例，男22例，女23例，年龄16～59岁，随机分为茶碱激素组（A组）和单纯激素组（B组）,A组23例，男12例，女11例，年龄（39±12）岁；B组22例，男10例，女12例，年龄（38±13）岁。所有患者入选前4周内未使用过激素药物，近2周内无下呼吸道感染，无严重心、肺、肝、肾等系统疾病，所有患者无吸烟史及茶碱过敏史。经统计学处理，两组患者的各项指标（病情、性别、年龄等）在治疗前差异无显著性。
1.2 方法
1.2.1 治疗方法：采用单盲法给药。A组患者给予二丙酸倍氯米松（BDP，商品名必可酮，葛兰素威康中国有限公司）气雾剂250 μg吸入，每天一次，加口服无水缓释茶碱（商品名舒弗美，广州迈特兴华制药厂有限公司），每晚200 μg。B组患者仅给予BDP吸入250 μg，每天2次。每晚口服1片安慰剂，两组疗程均为13周，当出现哮喘症状时，仅允许吸入沙丁胺醇气雾剂（葛兰素威康中国有限公司，100 μg/喷）每次100 μg。经医师培训每位患者均能正确掌握气雾剂的使用方法，并如实纪录每天使用的次数，不使用其他β2受体激动剂，并按要求每天早晚测定呼气峰流速值（PEF）各3次，分别纪录各自最高的一次。所有患者在治疗前后分别观察如下指标：①血浆茶碱浓度；②PEF及其变异率（PEFR）：PEFR=（PEF最高值-PEF最底值）/0.5（PEF最高值＋PEF最底值）×100%；③沙丁胺醇气雾剂（100 μg）使用的次数。④气道高反应性：用组胺支气管激发试验所得到的第一秒用力肺活量［FEV下降20%的组胺浓度（PD20）］来表示的气道高反应性。
1.2.2 统计学方法 数据用x±s表示，组内和组间比较采用t 检验或χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 血浆茶碱浓度 A组为（5.8±2.3）mg/L，B组为（2.6±1.1）mg/L，两组比较差异有显著性（t =4.15，P＜0.01）。
2.2 临床疗效 治疗期间沙丁胺醇气雾剂（100 μg）的使用次数：A组日间（1.8±1.3）次，夜间（1.3±0.8）次；B组日间（2.0±1.3），夜间（3.8±1.6）次，日间沙丁胺醇气雾剂使用次数两组比较差异无统计学意义（t=0.25，P＞0.05），但夜间B组的次数比A组增多，差异有统计学意义（t=6.94，P＜0.01）。
2.3 PEF及PEFR 治疗前后PEF及PEFR：A组分别为（296±96）L/min、（452±149）L/min、（23±8）％、（8.9±3）％，B组分别为（314±123）L/min、（442±151）L/min、（24±8）％、（9±3）％，治疗后两组的PEF均显著增高(A组t=4.33，B组t =3.2)，PEFR均显著降低,差异有统计学意义(A组t=8，B组t=8.38,P＜0.01），而两组间比较差异无统计学意义(PEF：治疗前t=0.56，治疗后t=0.2277； PEFR：治疗前t=0.4347,治疗后t=0.1149，P＞0.05）。
2.4 气道反应性 按WHO的标准以PD20的值将气道反应性分为重度、中度、轻度、极轻度、正常5个级别，两组在治疗前大多数患者的气道反应性为中度至重度，而在治疗后则大部分转为正常至极轻度，两组治疗前后比较差异有统计学意义(A组χ2=20.95，B组χ2=13,P＜0.01）。
3 讨论
支气管哮喘是由多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾病。激素具有强大的抗炎作用，可以多途径和多环节阻断气道变应性炎症的发生和发展［2］，是目前哮喘抗炎治疗最有效、最常用的药物。吸入表面激素治疗哮喘与全身给药相比，下丘脑垂体肾上腺轴（HPAA）功能受抑制情况明显减少，对生长、骨代谢、全身代谢及血液的影响均很小，但长期大量使用会明显加重上述不良反应［3～4］，因此有必要降低激素的吸入剂量。目前多主张联合应用其他药物来控制哮喘［5］。
茶碱类药物为非选择性磷酸二酯酶抑制剂，用于支气管哮喘的治疗已有数十年的历史，近年研究表明，茶碱类药物除具有舒张支气管平滑肌作用外，较低血浆浓度茶碱（＜10 mg/L）还具有一定的抗炎和调节免疫作用［6］，能减轻哮喘的症状，减少哮喘发作次数，茶碱能抑制嗜酸性粒细胞浸润、释放毒性蛋白、减弱外周血嗜酸性细胞阳离子蛋白（ECP）对气道上皮的毒性和杀伤作用，茶碱能抑制Th2细胞mRNA表达使支气管黏膜中白细胞介素（IL）4、IL5、IL6、肿瘤坏死因子（TNF）减少，从而抑制气道炎症和气道高反应［7］，茶碱在哮喘治疗中的抗炎作用机制与激素不同，但两者有协同作用［8］。本研究结果表明：A组使用小剂量茶碱，其平均血浆浓度为（5.8±2.3）mg/L，低于常规推荐的血浆浓度（10～20 mg/L），与小剂量BDP吸入合用，其对哮喘的治疗效果与单用较大剂量BDP吸入组相同，两组的症状都有明显改善，但夜间使用沙丁胺醇气雾剂的次数A组明显少于B组，与王彦、曹玉华等报道一致［9，10］，说明加用茶碱能更有效的控制夜间哮喘症状，其机制除缓释茶碱长而持续的支气管舒张作用外，还包括了抑制可能在夜间增加的气道炎症的成分［11］。本研究还显示两组患者治疗13周后气道反应性均明显下降，此在一定程度上说明小剂量激素吸入联合小剂量茶碱口服对哮喘患者的抗炎效果与单独较大剂量激素吸入相当。黄海鹭等［12］亦报道，联合用药与单用大剂量BDP吸入比较，两组均可显著降低患者外周血嗜酸性细胞阳离子蛋白（ECP）的作用，且较单用高剂量BDP吸入者强，说明联用茶碱组的抗炎效果与单用较大剂量BDP吸入组相当，且在一定程度上说明了前者的抗炎作用更有效。李靖等［13］研究亦表明，小剂量茶碱口服联合小剂量激素吸入与单纯较大剂量激素吸入对哮喘具有相同的疗效，且可降低高剂量激素对下丘脑垂体肾上腺轴（HPAA）的抑制作用。激素早在20世纪50年代即已成为治疗哮喘的主要药物，由于其静脉或口服给药不可避免的全身副作用，20世纪70年代第一个吸入制剂二丙酸倍氯米松气雾剂问世。吸入激素主要作用在局部肺组织，且用量小，疗效高，副作用少，已成为目前治疗哮喘的首选方法。吸入激素能否抑制HPAA一直是关注的焦点，早期具有代表性的研究，常认为激素对HPAA很少或没有影响［14］，但随着应用剂量的上升，肾上腺皮质抑制发生率的报道也随之上升，并呈剂量依赖性和个体差异［15～17］。姚泽忠等 ［18］研究报道，轻中度哮喘患儿吸入皮质激素＜500 μg，对肾上腺皮质无抑制作用，且不随吸入时间的延长而产生累计抑制效应。徐哲等［19］报道，采用≤400 μg/d剂量维持治疗一年以上是安全的。鉴于吸入激素对HPAA功能的抑制呈剂量依赖性，联合用药可降低激素用量，故可减少上述全身副作用。
综上所述，小剂量茶碱口服联合小剂量激素吸入对哮喘患者的治疗作用（包括控制症状、降低气道炎症）与单纯较大剂量激素吸入相当，此种联合能减少激素的用量，有利于减少其副作用，且茶碱价格较为便宜，低剂量茶碱用药宜可弥补茶碱类药物“治疗窗”窄的弱点，是易被低收入哮喘患者所接受的联合治疗方案，值得临床推广。
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作者单位：淄博市中心医院 淄博市 255036； 淄博市第一医院