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The endocrine function of fat and clinical implications.
SHEN Xing-liang，DONG Zhan-ling.
（Depart-ment of Physiology of Hainan Medical Collhege，Haikou571101，Hainan，P.R.China）
几个世纪以来，科学家一直认为脂肪组织除了作为能量储存物质，参与机体的能量代谢与平衡外，几乎一无是处，如它使人大腹便便、臃肿肥胖，以至动辄精疲力竭。一句话，脂肪被公认为是被动、消极的、极不活跃及作用有限的组织。直至上世纪40年代，开始有人猜测脂肪和其他组织之间可能存在双向联系，以后又相继发现脂肪细胞对神经和内分泌系统的作用有一定的反应，脂肪和体内雌激素的合成和生殖活动有关，如那些较瘦的女性芭蕾舞演员和运动员往往有停经现象。对脂肪组织的重新认识主要发生在过去的10年里，其中1994年肥胖基因克隆成功，以及确认此基因的产物是称为瘦素（1eptin）的蛋白质最为人注目。瘦素有抑制摄食、增加能量消耗和刺激性腺的作用 ［1］ 。从此以后，科学家对脂肪细胞的态度大变，兴趣大增，引发研究热潮，至今已经取得了相当大的进展。目前的研究结果提示:脂肪其实是一种极其活跃的组织，其在机体内扮演重要的角色，影响着机体许多生理功能，它的活动和人类某些疾病也有密切关系。
1 脂肪组织的多种生理功能
1.1 脂肪组织是体内最大的内分泌器官 人体脂肪细胞数量庞大，数以十亿计。脂肪组织可产生一种由114个氨基酸组成，能引起全身对胰岛素抵抗的称为抵抗素（resistin）的蛋白质类激素，其基因在白色脂肪细胞中有特异表达 ［2］ 。抵抗素可调节鼠类胰岛素抵抗。用定量RT-PCR方法发现人类胰岛能表达抵抗素，用抵抗素特异抗体免疫组化法可证明抵抗素蛋白存在。小鼠抵抗素存在于Min6β细胞株，其在胰岛素抵抗时，抵抗素表达可增加4倍 ［3］ 。抵抗素表达和体内脂肪相关，其是脂肪形成的反馈调节因子，可被胰岛素增敏剂噻唑烷二酮（TZDs）所抑制。无论是遗传肥胖还是饮食诱导的肥胖小鼠的血清中，都可发现抵抗素水平有显著升高。对正常小鼠，抵抗素可损害胰岛素的作用，导致对葡萄糖耐受力降低和胰岛素抵抗;但在禁食期间抵抗素可维持血糖的稳态。在2型糖尿病动物模型中，免疫中和抵抗素可改善胰岛素的作用，使得血糖降低，可见抵抗素是一种影响糖代谢、对抗胰岛素的激素 ［4］ 。抵抗素可能是联系肥胖、胰岛素抵抗和糖尿病的重要信号分子，而TZDs发挥的抗糖尿病作用可能和下调抵抗素的表达有关，同样也可能是肥胖导致胰岛素抵抗的发病机制之一。高血糖可刺激抵抗素的分泌，而胰岛素作用则相反。地塞米松对抵抗素基因的转录和表达有明显的刺激作用，而肾上腺素、生长激素、TNF-α、IL-6和TZDs等则产生抑制作用，这些作用可能是通过调节过氧化物酶增殖体受体γ（PPARγ）环节来完成的 ［3］ 。抵抗素的表达由C/EBPα和PPARγ调节，部分经过P13激酶和MAP激酶通 路 ［5］ 。脂肪细胞还可分泌特殊的胶原样蛋白物质-脂联素（adiponectin，APN），APN由244个氨基酸组成，为脂肪细胞特异性表达产物。肥胖情况下APN分泌减少，APN能增加组织对脂肪酸的利用，减少血TG;通过增加对胰岛素的敏感性来改善糖代谢，使血糖降低、体重减少 ［6］ 。药物TZDs的作用可能与其可促进脂肪细胞分泌APN有关。众所周知肥胖和胰岛素抵抗有密切关系，因此肥胖可增加患2型糖尿病的危险性。血浆APN浓度与体重指数、血浆胰岛素和leptin水平呈负相关关系。肾上腺皮质激素对APN的分泌有抑制作用，而胰岛素、IGF-1、噻唑烷酮类可促进APN的基因转录和表达。另外，在肥胖和糖尿病时血液中内皮素-1（ET-1）往往有显著升高，而ET-1对APN分泌有显著促进作用，并且这种作用可被特异性的ET受体拮抗剂BQ-610所抑制。
瘦素（1eptin）是肥胖基因编码、由167个氨基酸组成的多肽，主要由白色脂肪组织合成分泌的激素。瘦素的主要生理作用是调节内分泌系统功能，减少脂肪的堆积。脑内的神经肽Y有强大的刺激食欲作用，瘦素作为一种饱食因子主要是通过抑制脑内神经肽Y的合成和分泌，从而抑制食欲和脂肪的堆积，同时在外周可直接作用于骨骼肌、肝、胰和脂肪组织来调节脂肪的储存与分解，参与能量平衡 ［7］ 。瘦素能引起肥胖者对胰岛素的耐受，瘦素缺乏或瘦素受体异常等基因缺陷所致的肥胖可在动物中观察到，但是绝大多数人类肥胖则是出现瘦素抵抗或高瘦素血症，在临床上用重组瘦素治疗肥胖可取得较好疗效。瘦素可刺激造血干细胞的分化和增殖，其与促红细胞生成素（EPO）有协同作用。瘦素还可激活交感神经系统和下丘脑-腺垂体-肾上腺轴，调节血压和水、电解质平衡，以维持内环境的稳态。下丘脑-腺垂体-性腺轴也存在瘦素受体，瘦素通过与其在下丘脑的受体结合可调节下丘脑GnRH的分泌。营养不良小鼠因瘦素减少可出现生育能力降低，而腹腔注射瘦素可促进小鼠排卵和生育。肥胖小鼠（ob/ob小鼠）腹腔注射瘦素可恢复生育力。芭蕾舞演员和马拉松运动员血清中瘦素水平降低和生育力下降有一定相关关系。性早熟患儿血清瘦素水平在GnRH分泌前提前升高，有人认为瘦素是启动青春发育的最早的化学信号。瘦素对生殖功能及青春发育的调节其中可能通过下丘脑-腺垂体-性腺轴的作用，另外也与神经肽Y的协同作用有关。瘦素也和生长激素的分泌有关，活动性肢端肥大症患者瘦素水平有明显下降，实施手术后生长激素、1GF-1显著下降，同时瘦素水平呈明显升高。瘦素的分泌可被胰岛素、糖皮质激素和TSH促进，可被TNF、IL-8所抑制。脂肪细胞也是产生性激素，特别是雌激素的重要场所，其分泌的雌激素及瘦素对性发育、月经周期以及青春期萌动有重要作用。瘦素出现分泌高峰预示青春期即将来临，也是月经初潮及月经周期建立的前提。脂肪组织还能调节性激素及糖皮质激素的代谢及转换，影响局部性激素的含量，而局部性激素含量又是决定脂肪分布的重要因素，如雄激素可促进中心性肥胖形成。中心性肥胖与胰岛素抵抗、2型糖尿病、高脂血症、高血压和冠状动脉粥样硬化（CAD）有密切关系。
1.2 脂肪组织是体内重要的调控中心 脂肪组织不仅仅是体内能量的储藏库，也是协调体内能量供应的网络中心，如它可发出化学信号决定何时、何地，以何种方式储藏，以及何时、何地，以何种方式调动使用。而且脂肪组织可通过释放的激素、细胞因子来维持能量稳态、糖脂代谢稳态，以及作为血管稳态、免疫反应和生殖中心 ［8］ 。能量平衡的控制需要脂肪组织和脑之间的信息交换，其中交感神经元和脂肪组织之间有局部反馈环路 ［9］ 。脂肪细胞产生的激素，包括瘦素、APN和抵抗素在调节能量代谢及稳态只起关键作用，在对希腊114个健康学生的研究观察中，发现总的食物中大分子营养成分和能量摄入和他们血清中可溶性的瘦素受体、自由瘦素、APN和抵抗素有相关关系，瘦素、APN和抵抗素和身体脂肪量呈正相关，而和腰-臀比值呈负相关 ［10］ 。总之，它协调食物摄入、能量消耗。人体脂肪细胞分泌的瘦素是人体的免疫调节物，它可促进人体外周血中的单核细胞的存活和增生，其机制是通过D42/44MAPK途径来调节的 ［11］ 。脂肪组织不单单由脂肪细胞组成，它还包括免疫系统的重要细胞如巨噬细胞。巨噬细胞和脂肪细胞可产生TNF-α和IL-6、IL-8等重要细胞因子参与免疫调节。脂肪组织还可发出信号影响血管收缩、血管内皮细胞增生和血液凝固等。脂肪组织甚至可影响人体的生殖、情绪和行为活动。脂肪细胞通过其分泌的信号分子可分别和脑、肾上腺、胰岛、肝脏、骨骼肌、心脏及血管内皮细胞进行脂脑、脂胰、脂肝、脂肌等的对话，形成复杂的反馈网络，调节神经肽Y、下丘脑-腺垂体-肾上腺轴及性腺轴的活动，调节胰岛素的分泌、调节肌细胞胰岛素受体的敏感性及葡萄糖转运蛋白的表达，调节血管内皮细胞功能等。返回脂肪细胞的信号，如NE、糖皮质激素、胰岛素及性激素等可控制脂肪组织中脂肪的动员及储存，游离脂肪酸和葡萄糖在非脂肪组织中的代谢平衡，以维持体重和能量平衡。
2 脂肪组织和心血管系统疾病
肥胖和高血压、动脉粥样硬化等心血管疾病有密切关系，脂肪组织分泌的瘦素通过降低食欲及刺激交感神经活动来增加产热和组织的能耗来减少体重，因此可减少心血管疾病的发病率 ［12］ 。脂肪组织分泌的APN有促进脂肪氧化和增加胰岛素敏感性和抗动脉粥样硬化的作用，其机制是通过增加肝细胞和肌细胞对胰岛素的敏感性，导致TG分解加强并且抑制A型巨噬细胞清道夫受体的表达，阻止巨噬细胞向泡沫细胞的转化及脂质的集聚，因此有抑制动脉粥样斑块的形成 ［13］ 。损伤所致的血管内膜过度增生直接与APN有关，增加血液中APN浓度有预防气囊成形术后血管再狭窄的发生 ［14］ ，APN可能是调节血管内膜增厚因素之一。APN还能抑制TNF-α诱导的内皮细胞黏附分子的表达，若APN水平下降，内皮细胞功能下降可导致CAD发生，而CAD病人血清中的APN水平恰恰有明显下降。APN还可通过抑制内皮细胞cAMP依赖的核因子信号通路而调节内皮细胞的炎性反应，抑制血管平滑肌细胞的增殖， 修复损伤的内皮，因此具有抗动脉粥样硬化的效应。APN可抑制巨噬细胞的吞噬活性，具有降低内皮细胞的炎性反应能力，临床上冠状动脉粥样硬化与血浆中的低APN浓度有关 ［6］ 。在肥胖及2型糖尿病者，APN水平显著降低，其抗动脉粥样硬化作用减弱，易诱发心血管系统疾病，提示APN与心血管系统疾病的发生有一定关系。因此，测定血浆APN的水平对评价CAD发生和预后有一定意义。来自脂肪细胞的激素和因子的调节失常，引起的肥胖和胰岛素抵抗的代谢综合征有利于动脉粥样硬化形成 ［8］ 。有学者报告:在原发性高血压患者身上胰岛素抵抗和循环中抵抗素水平无关，但与脂代谢紊乱有关 ［15］ 。
3 脂肪组织和糖尿病
研究证明肥胖是2型糖尿病独立的危险因素，而2型糖尿病常伴有肥胖。肥胖者不仅脂肪细胞量增体大，而且分泌过量的有关的激素和细胞因子，刺激糖尿病的发生发展。脂肪组织分泌的瘦素有抑制肝糖异生作用，其机制是刺激肝细胞IRS-2氨酸磷酸化，抑制了肝糖异生限速酶的活性。瘦素是脂肪-胰岛反馈轴的重要信使，胰岛素可刺激瘦素的分泌，而瘦素负反馈抑制胰岛素分泌。瘦素对胰岛B细胞有双重作用:即既引起胰岛素分泌减少而产生的胰岛素抵抗，又可使胰岛B细胞免受FFA的毒性作用。动物实验显示单用瘦素就可部分改善胰岛素抵抗。脂肪组织分泌的APN有促进肝和肌细胞内脂肪酸的氧化分解，降低细胞内TG水平，改善2型糖尿病患者和肥胖鼠胰岛素抵抗及高脂血症。动物实验还表明:在2型糖尿病进程中，APN减少和胰岛素敏感性降低是一致的 ［16］ 。单用APN可部分改善胰岛素抵抗。脂肪组织所分泌的抵抗素使得糖耐量降低，可导致全身多器官的胰岛素抵抗。肥胖者抵抗素分泌往往增加，2型糖尿病发病率往往也增高，Kathryn干脆认为抵抗素引起了胰岛素抵抗 ［17］ 。TZDs可明显阻断抵抗素的作用，从而改善胰岛素抵抗。由此可见，对2型糖尿病除了降糖外，减重、调脂以及减轻胰岛素抵抗显得十分重要，其中TZDs药物的开发成功就是基于上述新理论的成立。但是也有研究表明:人体脂肪细胞中抵抗素基因表达和胰岛素抵抗却无关系 ［18］ 。
脂肪组织除了具有分泌上述激素功能外，还可产生数以十计的其他激素和细胞因子，参与调节人体的多种生理功能。所以，脂肪组织不仅作为能量储存物质参与机体的能量代谢，其在内分泌和物质代谢方面的重要作用，以及与相关疾病的密切关系也日益受到人们的关注。可以预期脂肪组织在神经内分泌网络、性发育和生殖等活动中可能起着重要的作用。
参考文献:
［1］Miner JL.The adipocyte as an endocrine cell［J］.J Anim Sci.2004，82
（3）:935～41.
［2］Jatet IM，Pijl H，Meinders AE.Adipose tissue as an endocrine organ:im-pact on insulin resisteance［J］.Neth J Med.2003，61（6）:194～212.
［3］Minn AH，Patterson NB，Pack S，et al.Resistin is expressed in pancreatic islets［J］.Biochem Biophys Res Commun，2003，310（2）:641～645.
［4］Steppan CM，Bhat S，Brown EJ.et al.The hormone resistin links obesity to diabetes［J］.Nature，2001，409:307～312.
［5］Song H，Shojima N，Sakoda H.et al.Resistin is regulated by C/EBPαand PPARγ，and signal-transducing molecules［J］.Biochem Biophys Res Commun，2002，299（2）:291～298.
［6］Beltowski J.Adiponectin and resistin-new hormones of white adipose tis-sue［J］.Med Sci Monit，2003，9（2）:55～61.
［7］ Muoio DM，Lynis DG.Peripheral metabolic actions of leptin［J］.Best Pract Res Clin Endocrinol Metab.200216（4）:653～656.
［8］Guerre MM.Adipose tissue hormones［J］.J Endocrinol Invest，2002，25 （10）:855～861.
［9］Turtzo LC，Lane MD.Completing the loop:neuron-adipocyte interactios and the control of energy homeostasis［J］.HormMetabo Res，2002，34（11-12）:607～615.
［10］ Yannakoulia M，Yiannakouris N，Bluher S.et al.Body fat mass and macronutrient intake in relation to circulating soluble leptin receptor，free leptin index，adiponectin，and resistin concentrations in healthy humans［J］.J Clin Endocrinol Metab.2003.88（4）:1730～1736
［11］Najib S，Sanchez MV.Human leptin promotes survial og human circulat- ing blood monocytes prone to apoptosis by activation of p42/44MAPK pathway［J］.Cell Immunol，2002，220（2）:143～149.
［12］Rahmouni K，haynes W.Leptin and the central neural mechanism of obe- sity hypertension［J］.Drugs Today，2002，38（12）:807～817.
［13］Ouchi N，Kihara S，Arita Y，et al.Adipocyte-derived plasma protein， adiponectin，supresses lipid accumulation and class A seavenger receptor expression in human monocyte-derived macrophagess［J］.Circulation，2001，103:1057～1063.
［14］Matsuda M，Shimomura I，Sata M，et al.Role of adiponectin in prevent- ing vascular stenosis:The missing link of adipo-vascular axis［J］.J Biol Chem，2002，277:25863～25866.
［15］Furuhashi M，Ura N，Higashina K，et al.Circulating resistin levels in es-
sential hypertension［J］.Clin Endocrinol，2003，59（4）:507～510.
［16］ Hona K，Funahashi T，Bodkin NL，et al.Circulating concentration of adipocyte protein adiponectin are decreases in parallel with reduced insulin sessitivity during the progression to type2diabetetes in Rhesus monkeys ［J］.Diabetes，2001，50:1126～1133.
［17］Kathyryn S.Resistin links obesity to type2diabetetes［J］.Lancet，2001，
357:202～208.
［18］Janke J，Engeli S，Gorzelniak K.et al.Resistin gene expression in hu- man sdipocytes is not related to insulin resistance［J］.Obes Res，2002，10（1）:1～6.
作者单位:海南医学院生理教研室，海南海口 571101.
收稿日期:2005-04-10