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【摘要】 目的 探讨常规MRI检查和MR扩散张量成像（DTI）新技术在肌萎缩侧索硬化症（ALS）中的临床应用价值。 方法 对16例ALS患者（病例组）和15例健康志愿者（对照组）行常规MRI检查和DTI扫描，观察锥体束走行区的信号特点，并选取感兴趣区测量各向异性分数（FA）和平均扩散系数（ADC），分析2组间差别以及病例组各临床指标与FA 、ADC 值的相关性。 结果 在病例组中，8例双侧内囊后肢后3/4处呈高于皮层的局限性T2WI高信号；4例见双侧大脑脚、内囊后肢及侧脑室周围沿皮质脊髓束广泛分布的T2WI高信号影。在对照组中，16例双侧内囊后肢呈与皮层信号相等的局限性T2WI略高信号。在内囊后肢水平，病例组FA值明显低于对照组，ADC值明显高于对照组，P值均＜0.05；在中央前回皮层下白质，病例组FA值有下降趋势；在中央前回皮层下白质和侧脑室周白质，ADC值有升高趋势。在半卵圆中心、大脑脚等锥体束走行区以及中央后回皮层下白质、额叶白质、胼胝体压部、膝部、丘脑等非锥体束走行区，两组间FA值和ADC值无统计学差异。病例组内囊后肢FA值与ALS功能评分正相关，与诊断确定性呈负相关，与年龄、病程、病情进展速度均无关；内囊后肢ADC值与各临床指标无相关性。 结论 ALS患者常规MR表现缺乏特异性，需结合临床综合判断。DTI新技术可客观而定量的评价锥体束病变，为ALS的诊断和预后判断提供有价值的信息。
【关键词】 肌萎缩侧索硬化症 扩散张量 锥体束 磁共振成像
Applied value of MRI and MR diffusion tensor imaging in diagnosis of amyotrophic dateral sclerosis.
CHEN Feng, LIU Tao, LI Jian-jun, et al.
(Department of Radiology, Hainan Provincial People’s Hospital, Haikou 570311, Hainan, P. R. China)
Abstract：Objective To explore the clinical value of MRI and MR diffusion tensor imaging (DTI) in amyotrophic lateral sclerosis（ALS）. Methods There 16 patients with El Escorial definite, probable, or probable-laboratory support ALS were studied. These patients were compared with 15 age and sex-matched normal controls (NC). The two groups were all underwent a conventional MRI and DTI sequence on a 1.5T MR system. For quantitative assessment of the fractional anisotropy (FA) and average diffusion coefficient (ADC) values of bilateral corticospinal tract regions and Non-corticospinal tract regions were measured on all 10 regions, and statistical analysis was performed. Correlation between diffusion parameters and various clinical variables were also investigated. Results Focal high signal intensity (hyperintense to gray matter) on T2WI was demonstrated in 8 ALS cases (53.3%) in bilateral posterior limb of internal capsule (PIC). The extensive corticospinal tract high intensity on T2WI, including the periventricular white matter, the PIC, the cerebral peduncle, was detected in 4 ALS cases (26.7%). In NC group, the focal slight high signal intensity (isointense to gray matter) on T2WI was demonstrated in all 16 subjects in bilateral PIC. A significant reduction in FA and increase in ADC was observed on the level of posterior limb of internal capsule in ALS group; There was a trend towards reduced FA and elevated ADC on the level of the subcortical white matter (SWM) of precentral gyrul in ALS group. Conclusion Clinical information must be considered when diagnosing ALS by using conventional MR imaging. The diffusion tensor MRI can noninvasively detect and assess corticospinal tracts and its potential disorder in vivo, thus providing useful information in diagnosing and further understanding ALS.
Key words：Amyotrophic lateral sclerosis； Diffusion tensor； Pyramidal tracts； Magnetic resonance imaging
肌萎缩侧索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是一种选择性累及上、下运动神经元的神经系统进行性变性病。目前其诊断主要依靠临床表现并结合肌电图检查。肌电图检查能获得下运动神经元(Lower motor neuron, LMN)损害证据，但评价上运动神经元(Upper motor neuron, UMN)损害与否主要依赖临床体格检查，后者主观性较强，敏感性较差，缺乏客观指标证据。现应用MRI和MR扩散张量成像（Diffusion tensor imaging, DTI）新技术对ALS患者进行研究，旨在为评价ALS的UMN病变寻找一种新的客观而定量的方法。
1 材料与方法
1．1 研究对象 病例组：2004年10月～2006年10月间就诊于海南省人民医院神经科的ALS患者，均为散发性病例，无糖尿病、高血压病、脑血管疾病病史；无服用神经系统活性药物史；颅脑和颈髓MRI扫描排除其它神经系统疾病；参照El Escorial诊断标准［1,2］诊断和分型。共纳入16例患者，其中男9例，女7例，年龄33～73岁,平均(52.1±10.0)岁，病程7～38月,平均（16.62±7.55）月，临床确诊型ALS 6例，临床拟诊型ALS 5例，实验室检查支持临床拟诊型ALS 5例。所有病例均不同程度的存在锥体束征,见表1。对照组：在同期来本院体检或工作人员中，选择健康志愿者15例，男8例，女7例，年龄31～73岁,平均(50.3±10.8)岁。
1．2 方法
1.2.1 对患者进行临床评分 口头知情同意后，对所有研究对象行颅脑常规MR和 DTI扫描。其间，研究对象与MR诊断医师间采用盲法。
1.2.2 临床评分 ①ALS功能评分（ALS functional rating scale，ALSFRS）［3］：总分40，分值越低，提示神经功能受损愈重；②病情进展速度，由以下公式［4］计算：（40－ALS功能评分）/病程。③诊断确定性：临床确诊型、临床拟诊型、实验室检查支持临床拟诊型分别记分3、2、1。
1.2.3 MR扫描方法 使用GE Signa Twin Speed 1.5 T 超导MR 成像系统, 对研究对象行如下扫描：① 常规MR 技术：行横轴面液体衰减反转恢复(FLAIR) 序列(TR2583ms, TE27.8ms, TI750ms) T1WI，以及横轴面快速恢复快速自旋回波(FRFSE) 序列(TR 4500ms,TE106.4ms)T2WI。② DTI技术： 横轴面扫描，使用单次激发自旋回波-回波平面成像(SE-EPI) 序列(TR6000ms , TE69.9ms)，b 值为1 000s/mm2，扩散敏感梯度方向为25，矩阵128x128，激励次数1，扫描时间为168s，扫描层厚5mm，无间隔。
1.2.4 MR图像及DTI的评价方法 ①观察常规MR锥体束走行区的信号特点。②将采集到的原始数据传送到Sun ADW 4.2P 工作站，用Functool软件构建ADC图和FA图。在所有研究对象的锥体束和非锥体束走行区，选取10个感兴趣区（Region of interest，ROI），分别是：中央前、后回皮层下白质、额叶白质、半卵圆中心、侧脑室旁、内囊后肢、大脑脚、胼胝体压部、膝部、丘脑，面积为20～30mm2，测量双侧ROI的各向异性分数(Fractional anisotropy，FA)和平均扩散系数(Average diffusion coefficient，ADC)。
1．3 统计处理 应用SPSS 11.5软件进行统计分析，所有计量数据用x±s表示。两组均数的比较采用t检验，计数资料的比较采用χ2检验，相关性分析采用Pearson或Spearman法。P＜0.05为差异有显著性，P＜0.10为有变化趋势。
2 结果
2．1 接受研究的病例组（16例）和对照组（15例）间性别（χ2=0.27,P=0.87>0.05）、年龄（t=0.497,P=0.623>0.05）无显著性差异。
2．2 在ALS组中，8例双侧内囊后肢后3/4处呈局限性T2WI高信号(高于皮层信号)，其余7例上述区域呈T2WI略高信号(与皮层信号相等)。4例见双侧大脑脚、内囊后肢及侧脑室周沿皮质脊髓束广泛分布的T2WI高信号影（见图1），此4例的病程为8～14个月，平均8.5个月。在对照组中，15例内囊后肢均成呈局限性T2WI略高信号(与皮层信号相等)。
图1 1例ALS患者的常规MR T2WI图像，可见沿锥体束走行区域的高信号改变（略）
Fig 1 The extensive corticospinal tract high intensity on routine T2WI was demonstrated on a patient with ALS
2．3 本研究测量了双侧ROI的FA值和ADC值，经统计学检验未见显著性差异，故将它们合并为一组，取均值进行分析。在内囊后肢水平，ALS组FA值明显低于对照组(t=3.452，P=0.002<0.05) ，ADC 值明显高于对照组（t=2.670，P=0.012<0.05）；在中央前回皮层下白质，ALS组FA值有下降趋势；在中央前回皮层下白质和侧脑室周白质，ADC值有升高趋势。在半卵圆中心区白质、大脑脚等锥体束走行区以及中央后回皮层下白质、额叶白质、胼胝体压部、膝部、丘脑等非锥体束走行区，两组间组FA 值和ADC 值无统计学差异,见表2。
表1 ALS组相关临床资料及内囊后肢FA和ADC值（略）
Table 1 Clinical details of patients with ALS
注：Definite（临床确诊）、Probable（临床拟诊）、Pro-Ls（实验室支持临床拟诊）。
表2 ALS组、对照组各感兴趣区FA、ADC值比较（略）
Table2 The comparison of FA and ADC values from the region of interest analysis
注：与对照组比较，△P＜0.01；#P＜0.05； P＜0.10。
2．4 各临床指标与内囊后肢区FA值和ADC值相关性分析 内囊后肢FA值和ALSFRS评分正相关（r=0.577，P=0.019<0.05），与诊断确定性负相关（r=-0.557，P=0.025<0.05），和年龄、病程、病情进展速度无相关性，ADC值和各临床指标间均无相关性,见表3。
表3 ALS组临床指标与内囊后肢区FA、ADC值相关性分析（略）
Table 3 Correlations between Diffusion-Tensor Imaging Indexes and Clinical Variables
注： P＜0.05。
3 讨论
ALS是一种上、下运动神经元均受累的进行性神经系统变性疾病，出现进行性加重的肌肉萎缩、肌无力及锥体束征。其主要病理变化为脊髓前角细胞、脑干运动神经核细胞、运动皮层细胞以及锥体束的变性。皮质脊髓束变性导致髓鞘苍白，这在内囊后肢尤为明显。ALS患者多于发病后1～5年死亡。鉴于该病严重的后果，早期诊断有重要的意义。尽管肌电图对ALS的诊断有重要价值，但在疾病的早期或LMN损害体征为主时，ALS的早期误诊率仍然高达27%［5］，诊断的延误也失去了早期药物干预的时机。因此，寻找一种客观而定量评价UMN损害的手段极其必要。
随着神经影像技术的发展，MRI在ALS的诊断中越来越多的受到重视。ALS的常规MR表现包括：中央前回运动区沿脑回走行的低信号带，据认为与铁沉积有关；由于锥体束变性，在其走行区，T2WI出现高信号；皮层运动神经元减少导致的中央前回萎缩和中央沟扩大。值得注意的是内囊后肢较高信号在正常人也可出现，只有高于皮层信号时才有诊断价值。Chan等［6］推荐对可疑ALS的患者，应常规应用质子密度加权成像序列扫描，若发现内囊后肢高信号，能较为可靠地提示锥体束变性。在MR T2WI 和FLAIR像上，有时可发现更为广泛区域的锥体束走行区（包括中央前回皮层下白质）呈高信号。前瞻性研究表明，FLAIR较其它序列更易于显示内囊后肢以外锥体束区高信号，但部分正常人FLAIR像上锥体束走行区也呈高信号，故结果的解释应结合临床慎重判断。本组资料显示，出现广泛区域T2WI 高信号患者的病程相对较短(平均8.5个月)，这种异常信号存在范围的广泛性与病程之间是否有内在的关系还有待进一步研究。
DTI是近年来发展起来的一种MR脑功能成像新技术，是利用人体内水分子在不同方向上其自由运动不同所造成的信号改变进行成像，能无创性显示活体组织内微观结构的改变。DTI对脑白质纤维束改变的敏感性很高，能定量反映脑内白质纤维束的完整性，为评价ALS患者的锥体束功能提供了全新的手段。DTI用来定量分析的两个常用参数是ADC和FA，其中ADC反映水分子的扩散程度，即在所有方向上的水分子扩散大小的平均值，FA反映水分子在脑组织中各向异性的特征。当病变累及白质束的轴索或（和）髓鞘时，受累区域的FA值会有不同程度降低，而ADC值有不同程度增大。
国内外利用DTI对ALS患者的UMN病变的研究处于初探阶段，但各研究所涉及到的病例较少，结果不一［7］。本组资料中，在内囊后肢水平，ALS 组FA 值明显低于对照组；ADC 值明显高于对照组，但没有FA值降低明显。内囊后肢后3/4 是锥体束下行纤维密集的地方，在正常人体该区域，水分子有较高的各向异性［8］。轴突细胞膜的完整性是神经组织中影响扩散各向异性的最主要因素；其次是髓鞘的完整性［9］。内囊后肢FA值的降低反映了该区域限制水分子自由运动的屏障遭到破坏，这与病理学观察到的该区域“轴突变性、髓鞘苍白”相符合。ADC 值的升高只有在细胞膜完整性破坏和细胞外间隙扩大后才能被观察到。轴索的变性、缺失导致细胞外间隙的扩大，从而增加扩散性，而伴随的胶质增生又将降低扩散性［10］；轴突变性导致扩大的细胞外间隙被增生的胶质填充，保持了ALS锥体束的细胞密度［11］，这可能是ALS 组ADC 值变化没有FA值变化显著的原因。因此，FA 值是评价锥体束病变较敏感的指标。
在中央前回皮层下白质、半卵圆中心、侧脑室周白质，ALS组FA 和ADC值没有显著变化，但P值均较非锥体束走行区小。其中，在中央前回皮层下白质，ALS组FA值有下降趋势（P＜0.10）；在中央前回皮层下白质和侧脑室周白质，ADC值有升高趋势（P＜0.10）。虽然病理学研究表明：内囊后肢水平以上的锥体束白质纤维相对不容易受累，但受累后的病理改变相同（轴突变性、脱髓鞘、胶质增生）；只不过由于皮层下白质没有内囊后肢排列紧密，前者各向异性本身没有内囊后肢高［9］，因而UMN损害引起的FA、ADC值变化就没有内囊后肢显著。
本研究中大脑脚区FA值降低并无统计学意义（t=0.597, P=0.555>0.05）；大脑脚处虽然锥体束排列紧密，但由于EPI 对磁场不均匀性的敏感度提高，容易在一些磁易感性变化大的区域（如颅骨和脑组织之间的区域）造成扭曲变形，故大脑脚区ADC 值和FA 值变化大，两组间没有显著差异。此外，尽管临床和病理学研究已经证实中枢神经系统运动系统以外的部分亦受累，但本研究并没有发现中央后回皮层下白质、额叶白质、胼胝体膝部、压部、丘脑等非锥体束区域两组间ADC 值和FA 值有明显差异，这可能与本组ALS患者病程相对较短有关（16.62±7.55)月。
本研究将年龄、病程、ALSFRS评分、病情进展速度、诊断确定性与内囊后肢FA值、ADC值之间作相关性分析，以明确ALS患者中影响FA值、ADC值的主要因素。相关分析显示FA值和ALSFRS评分呈显著正相关（r=0.577,P=0.019<0.05），与诊断确定性呈显著负相关（r=-0.557,P=0.025<0.05），和其它临床指标无相关性；ADC值和各临床指标间均无相关性。如前所述，轴索变性、缺失增加扩散性，而伴随的胶质增生又将降低扩散性，这导致ADC值呈矛盾性的变化。因而在不同的ALS患者，尽管年龄、病程、ALSFRS、病情进展速度、诊断确定性不同，ADC的变化并不明显，因而ADC值与上述指标间并未显示出明显的相关性。
ALSFRS是国际通用的评价ALS患者严重程度的评分标准，EL Escorial诊断标准中的诊断级别反映了上/下运动神经元功能异常出现的区域范围，诊断级别越高，病情越重，FA值与他们有明确的相关性，从另一个方面说明FA值是评价ALS患者较敏感的量化指标。
DTI作为新兴手段，无创、敏感，是早期客观反映锥体束病理损害的有价值手段；本研究显示，ALS患者内囊后肢FA值降低和ADC值升高变化显著且稳定，前者更敏感，这些信息对确定ALS的诊断和加深对该病的认识具有重要的意义。
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作者单位：海南省人民医院，海南 海口 570311; 武汉大学人民医院，湖北 武汉 430060.