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【摘要】 目的 观察联合甘利欣治疗慢性乙型肝炎、早期肝硬化的临床疗效。 方法 64例患者分为A组和B组，A组为单用拉米夫定给与100mg／d，疗程52周以上，B组联合使用甘利欣300mg／次。10d为1个疗程， 结果 联合甘利欣治疗组临床症状改善明显，降低ALT，增加HBeAg阴转例数，与单用拉米夫定比较差异有显著性（P<0．05）。 结论 拉米夫定联合甘利欣治疗具有明显改善慢性乙型肝炎、早期肝硬化患者的临床症状，降低转氨酶，改善肝功能及抗肝纤维化的作用，对防止和治疗慢性肝炎和肝硬化有较好的疗效。
【关键词】 拉米夫定；慢性乙型肝炎；甘利欣
Clinical observation on the effect of Lamivudine combined with Ganlixin on Chronic Hepatitis B.
ZHANG Xiao-min.
（Baoan District Hospital of Shenzhen City, Shenzhen 518000, Guangdong, P. R. China）
Abstract：Objective To observe the therapeutic effect of Lamivudine in combination with Ganlixin on chronic hepatitis B and early hepatocirrhosis. Methods There 64 patients with chronic hepaittis B were randomly divided into groups A treated with Lamivudine only,100g per day over 52 weeks and group B treated with Lamivudine and Ganlixin （the dose of ganlixin was 300g per day）. Results The symptoms in patients of group B was improved and the level of serum ALT reduced and the number of HbeAg-negative conversion rate increased as compared with that of group, showing significant differences （P<0.05）. Conclusion Lamivudine in combination with Ganlixin can improve the clinical symptoms of chronic hepatitis B with early symptom of hepatocirrhosis, reduce aminopherase, regulate the liver’s metabolic function, antifibrosis of liver and enhance the therapeutic effect.
Key words：Lamivudine; Chronic Hepatitis B; Ganlixin
拉米夫定与甘利欣是目前公认的治疗慢性乙型肝炎（乙肝）有效的抗病毒药物，两者因作用环节不同，联合应用能否提高疗效是临床上关注的热点。本文对单用拉米夫定与联合甘利欣治疗慢性乙肝进行对比观察，现将结果报告如下。
1 材料与方法
1．1 对象 本文收集深圳市宝安区2002年6月～2005年6月住院和门诊的64例慢性乙肝患者，均符合2000年全国第十次病毒性肝炎学术会议修订标准中病毒性肝炎乙型慢性（轻度）标准。在性别、年龄、病情等方面均无显著性差异。血清HBsAg、HBeAg、抗HBc、HBV-DNA均阳性、持续2年以上，排除其他类型病毒性肝炎，半年内未曾使用过其他抗病毒药物及免疫调节剂。
1.2 分组 64例患者按数字表分组法随机分为两组。A组为单用拉米夫定组，B组为联合应用甘利欣组。A组37例，男35例，女2例；年龄28～65，平均45岁，治疗前血清ALT水平为（185+20．91）U／L，血清HBV-DNA水平为1×107.3±0.23拷贝／ml。B组27例，男21例，女6例；年龄31～64岁，平均42岁，治疗前血清ALT水平为（178±26.81）U／L，血清HBV-DNA水平为1×107.3±0.21拷贝／ml。两组治疗前血清ALT及HBV-DNA水平的差别均无显著性意义（均P>0．05）。
1.3 治疗方法 单用组予拉米夫定（葛兰素史克制药有限公司）100mg／d，疗程52周以上。联合组同法用拉米夫定同时予每日静滴甘利欣注射液300mg，10d为1疗程，如10d后病情没有控制，则需及时调整治疗方案。每3d复查肝功能1次，观察血清胆红素（BIL）变化情况。服药期间部分病人同时服用常规保肝药。
1．4 观察项目治疗前、治疗期间检测血、尿常规及肝肾功能、乙肝三系（电化学发光定量法）、HBV-DNA（荧光定量PCR法）、HBV-DNA多聚酶的酪氨酸—蛋氨酸—天冬氨酸—天冬氨酸（YMDD）变异（限制性片段长度多态性PCR分析法）。观察并比较两组ALT复常率、HBeAg/抗HBe血清转换率、HBV-DNA阴转率。治疗完全应答标准为ALT恢复正常、HBeAg／抗HBe血清转换、HBV-DNA阴转，两组达到完全应答的例数占其总例数的百分比为完全应答率。
1．5 统计学处理组间各项指标比较采用χ2检验。
2 结果
2．1 两组患者治疗后综合疗效 两组ALT复常例数、HBV-DNA阴转例数同期比较差别无显著性意义（P>0．05），两组HBeAg阴转例数、血清转换例数在6个月时比较差别无显著性意义（P>0．05），在12个月时比较差别有显著性意义（P<0.05）。见表1。
2．2 两组治疗12个月后YMDD变异情况单用组有3例出现YMDD变异，最早出现在疗程第22周时，联合组未出现变异。
2．3 不良反应单用组安全性及耐受性良好，无明显不良反应；联合组患者未发现水、钠潴留及低钾血症等明显副作用及其他不良反应。两组治疗期间血糖，肾功能、心肌酶谱等检查结果均无异常。
表1 两组患者治疗后综合疗效 （略）
注：与单用组同期比较，*P<0.05
3 讨论
甘利欣和拉米夫定是两类作用机制不同的抗HBV药物，体外实验证明联合用药具有更强的抗病毒活性［1］。拉米夫定（1amivudine）是第一个获得FDA批准用于治疗乙肝的药物，在体内磷酸化合以三磷酸酯形式，竞争性地抑制HBVDNA聚合酶，同时终止DNA链的延长，从而抑制HBV复制。主要用于慢性肝炎和肝硬化伴有病毒复制的患者，治疗1 2周后，HBVDNA阴转率达90％ ， 可有效地抑制乙肝病毒复制，阻断慢性乙型病素性肝炎和肝硬化的发展。肝组织检查显示病理性改变减轻，纤维化发生率下降。但随着疗程的延长，会出现对拉米夫定耐药的HBV株，耐药的发生主要是由于HBV逆转录酶的YMDD基因序列发生变异，一旦出现YMDD变异，血清HBV-DNA又会转为阳性，故拉米夫定不应当单独应用，一定要和其他抗病毒药物和（或）调节免疫药和（或）其他药物合用，以希望耐药株出现之前发生e系统转换，达到停用拉米夫定后还有持续疗效的目的［2］。甘利欣的主要成分是甘草草胺与L－半胱氨酸，且有较强的抗炎、抗过敏、保护肝细胞膜和溶酶体膜结构的作用。研究指出，多形核细胞内的磷酸酯酶A2（PL－A2）能阻止内源性甾体激素的产生，影响细胞的酯质代谢［3］，故甘利欣可能通过抑制其活性而显示出皮质激素样效应，且无皮质激素样副作用。其次，它可以抑制前列腺素E2的形成，故能抑制感染性和非感染性炎症。另外，它还具有抑制肥大细胞释放组胺等化学介质。因此，对重型肝炎，尤其是亚急性重型肝炎肝细胞受到的免疫打击，甘利欣所具有的上述作用，能通过抑制强烈的免疫反应，从而减轻肝脏的损伤［4］ 。临床使用甘利欣对慢性乙型肝炎的降酶疗效已得到充分肯定。临床应用甘利欣300 mg治疗亚急性重症肝炎可明显提高其疗效，且不增加毒副作用，临床可安全使用［5］。本文采用拉米夫定和甘利欣联合应用方法，初步结果表明12个月时HBeAg阴转率和HBeAg／抗HBe血清转换率联合组明显高于单用组，差别有显著意义（P<0.05），本文观察结果提示拉米夫定联用甘利欣对低水平HBV-DNA（<1．0×10拷贝/ml）的完全应答率明显高于单用拉米夫定，而对高水平HBV-DNA（>1．0×10拷贝/ml）的患者两组的完全应答率差别无显著性意。本文观察到单用组和联合组12个月时在ALT>2ULN的患者中两组的完全应答率比较差别有显著意义（P<0．05）。另外观察到单用组治疗12个月后发生3例YMDD变异，而同期联合组中未发生YMDD变异。单用组12个月的HBV-DNA阴转率低于6个月HBV-DNA阴转率，这与HBV发生YMDD变异可能有关，因为长期应用拉米夫定YMDD变异率会随着时间延长而增高。本文观察到联合组未发生YMDD变异，推测可能由于联合用药分散了对病毒的免疫压力，延迟及减少了YMDD变异的发生。到目前为止，对联用甘利欣和拉米夫定在治疗慢性乙肝的抗病毒疗效文献报道不一，本文仅是观察治疗6个月和12个月时的应答效果，远期疗效还待进一步研究观察。
【参考文献】
［1］ Korba BE．In Vitro evaluation of combination therapies a nsthepatitis B viral replication［J］．Antiviral Res，1996，29：49．
［2］田庚善．慢性乙肝病毒携带者的诊断和治疗［J］．中国实用内科杂志，2002，22（7）：385．
［3］聂苑曩，赵玲．甘利欣治疗重型肝炎效果观察［J］．实用肝脏病杂志，1998，3（4）：217～218.
［4］张义红，韩爱平．甘利欣联合促肝细胞生长素治疗重型肝炎效果分析［J］．临床军医杂志，2004，32（1）：36．
［5］于强，席启辉，聂忠，等. 不同剂量甘利欣治疗亚急性重型肝炎的对比观察［J］. 实用临床医学，2005，6（1）：46～48.
作者单位：深圳市宝安区人民医院，广东 深圳 518000.