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【关键词】 二甲双胍 多囊卵巢综合征
多囊卵巢综合征（Polycystic ovarian syndrome ,PCOS）是一种发病多因性，临床表现呈多态性的内分泌综合征，以雄激素过多和持续无排卵为临床主要特征，是导致生育期妇女月经紊乱最常见的原因之一。其发病原因至今尚未阐明，高胰岛素血症和胰岛素抵抗被认为在其发病机理中起关键作用，提高胰岛素敏感性的药物正被逐渐用于PCOS的治疗。二甲双胍作为胰岛素增敏剂可调节PCOS患者的月经周期、促进排卵、提高妊娠率、减少流产等，广泛应用于PCOS的治疗 。现就其这方面的作用作一综述。
1 多囊卵巢综合征的内分泌特征与病理生理
PCOS的主要内分泌特征包括：雄激素过多、雌酮过多、促性腺激素比值失常、胰岛素过多。产生以上变化的可能机制涉及以下几方面：①下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能异常： 由于垂体对GnRH敏感性增加，分泌过量LH及卵巢中作为雄激素形成酶的细胞色素（Cytochromep-450c17）的功能失调，导致卵巢间质、卵泡膜细胞产生过量雄激素。卵巢内高雄激素抑制卵泡成熟，引起发育中的卵泡闭锁，不能形成优势卵泡，以致雌激素的正常分泌模式中断，但很多小卵泡仍然分泌雌激素，因而PCOS患者兼有高雄激素和高雌激素，但以雄激素过多占优势。PCOS时过多的雄激素主要是雄烯二酮和睾酮，尤其是游离睾酮增加；过多的雌激素主要是雌酮（E1）增高，是雄烯二酮在周围组织中芳香化酶转化结果，而雌二醇（E2）处于早卵泡期水平。持续分泌的雌酮和卵巢小卵泡分泌的一定水平的雌二醇作用于下丘脑及垂体，对LH的分泌呈正反馈，对FSH的分泌呈负反馈，使LH分泌幅度及频率增加，LH呈持续高水平，而FSH水平相对降低。LH水平上升又促进卵巢分泌雄激素，进一步形成雄激素过多、持续无排卵的恶性循环。②高胰岛素血症和胰岛素抵抗（Insulin resistance）：研究证明，肥胖的ＰＣＯＳ患者中有30％～45％存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症。过量的胰岛素作用于卵巢内相应受体，加之局部雄激素的过量分泌，导致卵泡发育，但成熟障碍，无优势卵泡形成。高胰岛素血症可抑制肝脏性激素结合球蛋白（ＳＨＢＧ）的合成，使体内游离雄激素增加，雄激素尚可通过垂体的胰岛素受体使ＬＨ分泌增加。严重的胰岛素抵抗患者可发生雄激素过多、胰岛素抵抗和黑棘皮症是胰岛素抵抗的标志。③肾上腺内分泌功能异常：５０％ＰＣＯＳ患者中存在脱氢表雄酮（ＤＨＥＡ）及脱氢表雄酮硫酸盐（ＤＨＥＡＳ）升高，可能与ＰＣＯＳ患者肾上腺中合成甾体激素的关键酶活性增加，以及肾上腺细胞对促肾上腺皮质激素（ＡＣＴＨ）敏感性增加及功能亢进［1,2］。
2 二甲双胍对ＰＣＯＳ的治疗机理
体内外的研究资料均显示，ＰＣＯＳ与胰岛素抵抗和代偿性高胰岛素血症有关。二甲双胍是双胍类降糖药。它通过延缓肠道对葡萄糖的吸收，减少肝糖原异生，增加周围组织糖的无氧酵解和有氧代谢，促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用。二甲双胍主要是通过增加胰岛素在外周组织的敏感性达到改善胰岛素抵抗和降低高胰岛素血症的作用。
二甲双胍使ＰＣＯＳ患者卵巢卵泡膜细胞中细胞色素ｐ４５０ｃ１７α的活性减弱，雄激素合成减少；二甲双胍还能提高血浆中胰岛素样生长因子结合蛋白Ⅰ（ＩＧＦＰ－Ⅰ），使ＩＧＦ－Ⅰ／ＩＧＦＰ－Ⅰ的比率下降，游离ＩＧＦ－Ⅰ水平降低，以减弱ＦＳＨ刺激下颗粒细胞中芳香化酶的活性；研究者还发现PCOS患者应用二甲双胍后，使ACTH刺激引起的肾上腺皮质生成雄激素减少［3］。
3 二甲双胍对PCOS患者的影响
3.1 对月经及内分泌的影响 PCOS患者多有月经紊乱的表现，以月经稀发和闭经为多见。王敏［4］等给32例PCOS患者口服二甲双胍治疗，其中6例（18.75%）在治疗过程中妊娠，退出研究，其余26例中有11名（42.31%）PCOS患者自发排卵,月经恢复正常。二甲双胍治疗后PCOS患者的血清LH、LH/FSH、T水平较治疗前下降（P<0.05）,与以往报道相似。二甲双胍治疗后排卵组较无排卵组血清LH低（P<0.05）、T值低（P<0.05），说明PCOS患者的LH减低和高胰岛素血症改善有利于卵泡发育及排卵［4］。王凤荣［5］等对45例均有排卵障碍，表现为月经稀发或闭经的PCOS患者进行研究，有27例经二甲双胍治疗后，BBT呈双相改变，提示卵巢有自发排卵，且其中4例成功妊娠。这一事实说明，二甲双胍治疗后胰岛素水平下降，卵巢的自发排卵功能也可能因此得到改善［6］。Nestler［7］等报道，二甲双胍不仅使PCOS患者的自发排卵率升高，克罗米芬诱导排卵的成功率也提高。二甲双胍治疗PCOS不仅能降低血LH、T及Fins,同时能有效地改善胰岛素抵抗,提高排卵率。二甲双胍与克罗米酚联合治疗多囊卵巢综合征疗效观察［8］。Morin-Papunen［9］等对体重指数（BMI）<25kg/m2 的妇女应用二甲双胍治疗后发现，患者空腹血胰岛素水平下降、肝胰岛素清楚增加，血睾酮水平降低，月经周期改善，研究表明二甲双胍对无肥胖的PCOS患者同样有治疗作用［10］。
3.2 改善多毛症 二甲双胍可改善女性多毛症，52例PCOS患者随机分为2组：二甲双胍组（500mg，3次/d）和口服避孕药组（乙炔雌二醇35mg+环丙孕酮2mg），使用12个月，评估用药前、用药6个月、12个月后多毛症客观、主观指标。结果显示：二甲双胍是PCOS病人中至重度多毛症的潜在有效药物。在Ferrmsn-Gallwey分数和病人自评等方面，二甲双胍比标准疗法（口服避孕药组）更有效；两者在多个解剖部位有中度缩小毛发直径的作用。口服避孕药疗法对雄激素的抑制作用很强，而二甲双胍无此作用［11］。
3.3 对体重的影响 关于二甲双胍能否降低PCOS患者的体重，近年来的研究结论不一。有研究表明，经二甲双胍治疗后可使PCOS患者的体质指数（BMI）显示有统计学意义的下降，但也有研究证明，二甲双胍的治疗不能显著降低其BMI。孙健［12］选择PCOS患者20例,用二甲双胍治疗,850mg/d,连续口服2个月,观察治疗前后体重指数(BMI)、腰臀围比（WHR）的变化。治疗前BMI平均为(26.5±3.6)kg/m2,治疗后平均为(25.9±3.4)kg/m2,差异无统计学意义(P>0.05).治疗前WHR平均为0.88±0.43,治疗后平均为0.87±0.32,差异无统计学意义(P>0.05).因此，关于二甲双胍对体重的影响仍需长期的临床研究。
3.4 提高克罗米芬治疗PCOS的妊娠率 克罗米芬是PCOS患者促排卵一线治疗药物，但PCOS患者常合并克罗米芬抵抗。顾正田［13］等选择40例PCOS患者，随机分成A组和B组。A组：20例从月经周期第1～3d开始服二甲双胍，3次/d，每次500mg，于第2个月经周期第5d加服克罗米芬100mg/d×5治疗一个周期。B组：于月经周期第5d服克罗米芬100mg/d×5，促排卵1个周期。结果A组妊娠9例，妊娠率为45%，B组妊娠3例，妊娠率为15%，两组妊娠率差异有统计学意义(P<0.05)［14,15］。
3.5 预防PCOS患者流产 早期流产是PCOS患者妊娠后的常见并发症,正常妇女妊娠早期的自然流产率为10%～15%,研究发现PCOS患者妊娠后约有54%～70%在妊娠早期发生自然流产,该类患者应用二甲双胍治疗后早期流产率降为8.8%,且对复发性流产者同样有效［16］。Glueck等为研究二甲双胍治疗PCOS后的妊娠，妊娠期继续使用的结局，对72例月经稀少的PCOS患者连续使用二甲双胍2.55g/d后妊娠者，结果84个胎儿中，出生63个活婴（活产率75.8%）未发现先天性缺陷，14个早期流产（流产率17%），7个持续妊娠≥13wk B超检查未发现异常［17］。而此前未使用二甲双胍时，72例妇女有40例妊娠100个胎儿仅34个活婴出生（活产率70%），2例持续妊娠≥13wk，12例自然流产（流产率26%），未发生母体乳酸酸中毒或母儿低血糖。将63例婴儿与正常人群的新生儿相比，出生体重与身长均无差别。随访6个月，身长超过正常人群儿而体重无差别，另外，运动能力和智力发育均正常。由此结论，PCOS患者妊娠期使用二甲双胍减少早期妊娠流产，无致畸作用，对胎儿出生体重、身长和出生后6月的体重、身长及运动、智力发育无不良影响。
3.6 二甲双胍对胰岛素样生长因子-1及胰岛素样生长因子结合蛋白-1的影响 IGF-1属于肽类激素，成年人IGF-1的主要来源是肝脏，但也存在于各种组织中。PCOS患者循环和卵泡液中的IGF-1浓度明显升高。IGF-1可增强卵泡膜细胞对LH的反应，使其合成雄激素增多，从而在PCOS发病中起作用。血液中的IGF-1能与IGFBP-1结合，调节IGF-1。PCOS患者高胰岛素血症可抑制肝脏生成IGFBP-1，使循环中IGFBP-1的水平下降，导致游离的IGF-1水平上升，进一步加重高胰岛素血症和不排卵。
二甲双胍对血清总的IGF-1水平无显著影响，但可明显升高血清IGFBP-1水平，使IGF-1 /IGFBP-1比值下降，并与胰岛素水平的下降显著相关。由于IGFBP-1水平升高，使循环中游离的IGF-1水平下降，减弱IGF-1对卵巢的生物学活性，降低卵泡膜细胞对LH的反应，使其合成雄激素减少［18］。
综上所述，二甲双胍可降低高胰岛素血症，改善胰岛素抵抗状态，纠正PCOS患者高雄激素血症和高LH血症，改善卵巢排卵功能，使患者恢复正常月经，改善肥胖、多毛等临床症状。虽然二甲双胍的应用为治疗PCOS开辟了一条崭新的、有效的途径。但对二甲双胍的作用机制仍需进行深入的研究。
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作者单位：海南省人民医院,海南 海口 570102.