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【关键词】 IL-23;自身免疫性疾病
IL-23是目前针对自身免疫性疾病研究的细胞因子热点，为不断探讨自身免疫性疾病的发病机制，明确遗传基础，IL-23R的遗传特性又成为各国科学家关注的焦点。本文将对IL-23R的研究现状作一综述。
1 IL-23简介
IL-23是一个拥有异二聚体结构的造血细胞因子，由p40和p19两个亚基组成，结构上与IL-12共享p40亚基，功能类似于IL-12可导致人类T细胞的增殖和IFN-γ的产生［1］。与IL-12不同的是，IL-23对人类和鼠类只优先刺激记忆性T细胞而不是初始T细胞群。IL-23可作用于活化T细胞、记忆性T细胞和树突状细胞，产生IFN-γ和IL-12等细胞因子，在炎症性疾病、自身免疫性疾病的发病以及抗肿瘤和抗感染等方面发挥重要作用，有望成为新的免疫治疗因子。
2 IL-23R组成、生物学性状
IL-23R和IL-12R β1共同组成IL-23的受体复合物，其中，IL-12R β1是IL-12R的两个亚基之一，另一亚基是IL-12R β2。IL-23R是造血因子受体超家族的一个新的成员，编码在150kb之内，位于人1号染色体上［1］。IL-23R蛋白包含一个细胞外区域、一个单跨膜区域和一个有252个氨基酸的胞质区域。其胞外区不同于其他造血因子受体超家族成员的三个膜纤维蛋白连接，而是由一个信号序列、一个N端免疫球蛋白样结构域和2个细胞因子受体区域组成，类似于IL-6R、IL-11R以及CNTFRa，后面较短的细胞因子受体亚基通常只提供少许的信号转导功能。
小鼠的IL-23R包含了20个氨基酸的重叠区域，其中包括WSXWS盒信号细胞因子受体。这种重叠也出现在3个不同种属的小鼠的 IL-23R mRNA或者基因组DNA中。尽管包含这种氨基酸的插入，mIL-23R仍然具有功能。这种存在人和小鼠之间IL-23R结构的差异是否导致 IL-23在人和小鼠中不同的生物学作用目前还不得而知。
因为与其他造血因子受体超家族成员的构成差别，IL-23R因此也表现出一种例外的形式。人的T细胞和NK细胞均表达IL-23R，且 IL-23R与IL-12R β2在细胞上的表达存在重叠，这与许多细胞同时对 IL-23和IL-12均发生反应相吻合。小鼠骨髓巨噬细胞在IFN-γ诱导下表达IL-23R和IL-12R β1，IL-23R在小鼠的CD4+ CD45RBlow记忆细胞高表达，而在CD4+ CD45RBhigh初始细胞只有非常低的表达；IL-12R β2在这两种细胞的表达与IL-23R相反，这也就导致了这两种细胞对IL-23和IL-12反应形式的不同。小鼠CD4+ CD45RBlow记忆细胞对IL-23有很强的反应，而对IL-12的反应很弱；相反小鼠CD4+ CD45RBhigh初始细胞对 IL-12有很强的反应而对IL-23反应较弱［1］。
IL-23与IL-12使用相同的Jak-stat信号分子，女Jak2、Tyk2、 statl、stat3、stat4和stat5，而IL-23R主要是运用Jak2和stat3信号分子。细胞对IL-12或IL-23的反应能力通过分别检测IL-12R β2和 IL-23R的表达而测定。
3 IL-23R和Th17之间的关系
Th17是最近研究发现的一类不同于Th1和Th2细胞的CD4+T细胞亚群，此亚群细胞高表达IL-17，同时也产生IL-6和TNF-α。IL-17是一种致炎的细胞因子［2］，主要生物学功能就是促进炎性反应，与类风湿性关节炎、哮喘、多发性硬化症、银屑病和移植排斥反应密切相关。 Th17细胞介导炎性反应、自身免疫性疾病、肿瘤和移植排斥等的发生和发展。Th17细胞亚群的分化和功能均受Th1和Th2细胞因子的调控。
研究证实IL-23刺激TH17的扩增和维持［3］，故IL-23R对TH17细胞亚群来说是一个关键的作用因子。IL23-IL23R-TH17-IL17轴在自身免疫性疾病中的致病性也已被证实。减少被IL-23刺激的IL-17的产生就可以减少EAE在小鼠模型中的发生，同时运用IL-17的抗体可以提供部分的保护作用［4］。更进一步的研究表明，重组基因IL-23p19能够加剧小鼠的结肠炎，相反抗IL-23p19抗体的治疗就能够改善EAE。
4 IL-23R单核苷酸多态性(SNP)位点与疾病易感性的研究进展
因IL-23R与各种风湿病的发病机制相关，近2年，其SNP位点的研究逐渐成为关注焦点。已有研究证实IL-23R与炎症性肠病和银屑病高度相关。在这些疾病中，都能看到其与某些SNPs的联系，但仍不清楚主要相关的变异体。
4.1 银屑病相关的IL-23R基因鉴定
银屑病是一个常见的、慢性的T细胞介导的炎症性皮肤疾病。好发于15～30岁的人群，男女概率均等。从病理学来说，银屑病主要特点是血管变化、表皮的过度分化和炎症。银屑病有高度的遗传性，且具有多种因素的遗传特色［5］。
目前的生物学数据显示，IL-23／IL-23R通路可能是银屑病一个重要的干预治疗靶向。研究发现银屑病患者在皮肤损害处IL-23p19和 p40mRNA的水平显著增高。另外在高表达IL-23的转基因小鼠模型中观察到由基底的角质化细胞构成的表达，它被认为在银屑病的病理学中发挥着重要的中轴作用［6］。最近还有研究报道真皮给予IL-23的刺激能引起小鼠的TNF依赖的表皮超常增生和牛皮癣状损害，这一结果说明IL-23水平的失调有可能在银屑病的致病机理中发挥重要的作用。
Tsunemi等人在一项对日本143名银屑病患者和100名健康对照者的研究中发现IL-12p40基因的3’不翻译区的SNPrs3212227和银屑病危险性相关［7］。继而Michele Cargill等人在三种独立的北美人群样本中进行了1 446例银屑病患者以及1 432例健康对照者的大规模遗传联合研究，探索了25 215个基因的单核苷酸多态性，发现SNP rs 3212227、 rs6887695分别独立作用于银屑病的危险性，且两个 SNPs标志一组具有复杂级别银屑病危险性的单倍体与银屑病显著相关［8］。Capon F等人也对IL-23R的基因进行遗传性分析。他们分别检测IL-12R β1／p19和IL-23R／p40的基因，证明了IL-23R／p40 SNPsrs10045431、rs3212227和银屑病的独立联系，提示基因参与了IL-23／IL-23R信号系统并在慢性上皮性疾病的发病机制方面发挥了重要的作用［9］。这些数据以及先前IL-12p40亚型特异性抗体对银屑病患者的治疗高度有效的证据都表明了在银屑病患者发病机制中这些基因发挥着相当重要的作用。
Ann Begovich等人为了能够更好的鉴定IL-23R遗传变异体与银屑病紧密相关，他们评估了SNPs与特定的临床表现包括好发年龄、家族史、银屑病关节炎和银屑病发病严重性的相关性，发现当对感染进行分级测定的时候，SNP rs6887695的效应显著不同［10］。
这些关于IL-23R与银屑病危险性相关的变异体的发现为IL-23通路可能是干预治疗银屑病的合适的通路提供了遗传学的证据。
4.2 IL-23R与炎症性肠病之间的相关性
炎症性肠病例如克罗恩病和溃疡性结肠炎，都属于慢性复发性胃肠道感染性疾病，可以导致腹痛、腹泻以及消化道出血，以肠道的慢性透壁性、节段性以及典型的肉芽肿性炎症为特征，好发于20～40岁，遗传因素在其发病中发挥了重要的作用。
为了鉴定可能导致这些疾病的基因特质，Duerr和他的同事们进行了一项广泛基因组研究，共检测了308 332个常染色体SNP，发现位于1号染色体长臂31位点的IL-23R基因与克罗恩病有着显著的联系［11］。牛津大学的Fraser Cummings JR等也在604名克隆病、47名溃疡性结肠炎患者以及993名健康对照中进行了IL-23R基因型检测，发现在IL-23R着丝点部分具有多发的变异危险性，结果证实8个SNPs基因型检测都与克罗恩病显著相关，对于炎症性肠病而言 IL-23R是一个易感基因［12］。而TremellingM等人进一步验证IL-23R与炎症性肠病以及克罗恩病亚型之间相关性的同时，发现其对溃疡性结肠炎来说影响较小［13］。而BNING等人则进一步验证了位于IL-23R上的SNP rs11209026(Arg381Gln)对于炎症性肠病来说是一个保护性的标志，起到了保护效应，但并不决定疾病的表型［14］。美国的 Dubinsky MC等人在儿童炎症性肠病的对照研究中验证了有保护作用的IL-23R Arg381Gln变异体与克罗恩病之间有着特别的联系［15］。Van Limbergen等人也在英格兰人群中验证了IL-23R Arg381Gln与孩童时期发病的炎症性肠病相关［16］。
然而，Yamazaki K等研究者在日本人群中对484例克罗恩病患者以及439名健康对照进行了IL-23R基因型的检测，并未发现任何基因位点与克罗恩病之间联系的证据。这可能直接揭示了克罗恩病基因背景的种族差异性［17］。
这些发现告诉我们阻断IL-23R信号通路有可能成为治疗炎症性肠病的有效策略。IL-23R通路对于炎症性肠病的贡献还可能涉及到更多的单个获得或缺失的功能性IL-23R变异体，治疗的介入有可能通过更好地对功能性的IL-23R多态性相关背景和组织特异性的理解得到明显改善。
IL-23R的研究仍在继续，在对系统性红斑狼疮疾病相关性的研究中，Sánchez E等人在224名系统性红斑狼疮患者以及342名健康对照者中进行了IL-23R变异体的基因分型，结果显示在西班牙人种中IL-23R的多态性并未在系统性红斑狼疮的易感性或严重性方面发挥重要作用［18］。另外，IL-23R SNPs在类风湿关节炎和多发性硬化疾病易感性中的作用还有待进一步探索。IL-23R基因的交替拼接的调节系统是复杂的，而优先表达某种IL-23R的拼接变体也有可能在某种癌症中发挥重要的作用［19］。由此可见，对IL-23R遗传特性的研究有可能进一步明确疾病的发病机制，并为疾病的临床治疗开拓新的方向。
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作者单位：1.第二军医大学附属长征医院风湿科,上海 200000; 2.解放军第一八七中心医院干部病房,海南 海口 571101.