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【摘要】 目的 探讨白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8 （IL-8）和肿瘤坏死因子（TNF-α）与C-反应蛋白（CRP）对早产胎膜早破孕妇患绒毛膜羊膜炎的监测价值。 方法 对86例早产胎膜早破孕妇（58例有绒毛膜羊膜炎）血中IL-6、IL-8、TNF-α和CRP进行检测，并以正常孕妇20例作为对照组。 结果 58例绒毛膜羊膜炎患者血清IL-6，IL-8和CRP均明显高于非绒毛膜羊膜炎者和对照组，差异有统计学意义（P<0.01）；绒毛膜羊膜炎患者血清TNF-α水平也升高，但无统计学意义（P＞0.05）；绒毛膜羊膜炎患者血IL-8，CRP，TNF-α水平与IL-6含量呈正相关。 结论 孕妇血中IL-6，IL-8和CRP的联合测定，可作为监测绒毛膜羊膜炎的重要指标；血TNF-α的测定有一定的辅助作用。
【关键词】 白细胞介素-6;白细胞介素-8;肿瘤坏死因子;绒毛膜羊膜炎
Relationship between cytokine levels in maternal serum and chorioamnionitis.
ZHANG Shu-rong, CHEN Jin.
(Shenzhen Nanshan Maternal and Child Health Hospital, Shenzhen 518052，Guangdong, P.R. China)
Abstract：Objective To explore the value of interleukin-6(IL-6) ，interleukin-8(IL-8)，tumor necrosis factor（TNF-α） and C-reactive protein(CRP) from maternal serum in monitoring patients with chorioamninitis and premature rupture of membranes. Methods The levels of IL-6,IL-8 TNF-αand CRP in maternal blood in 86 cases of premature rupture of fetal membranes(58 cases of chorioamninitis) were detected, 20 normal pregnant women were taken as controls. Results In patients with chorioamninitis the levels of IL-6,IL-8 and CRP in maternal blood were significantly higher than that of normal pregnant women and patients with non-chorioamnionitis（P<0.01）.The level of TNF-αin patients’serum with chorioamnionitis was higher than that of normal pregnant women and non- chorioamnionitis,but there were negative differences（P＞0.05）;In chorioamnionitis the relationship between the levels of IL-8,CRP,TNF-αof blood and IL-6 is positively correlated. Conclusion The levels of IL-6,IL-8 and CRP in maternal serum are a significant marker for chorioamnionitis. The determination of level of TNF-αin bloodis helpful for monitoring chroioamnionitis.
Key words：Interleukin-6; Interleukin-8; Tumor necrosis factor; Chorioamnionitis
早产胎膜早破是导致新生儿患病率和死亡率增高的重要原因之一。正确判定早产胎膜早破患者的羊膜腔感染或潜在感染对治疗起重要的指导作用。国内外研究均表明细胞因子与胎膜早破密切相关。但目前临床诊断羊膜腔感染主要采取经腹羊膜腔穿刺收集羊水检测，但由于有创检查并可能增加感染机会，因此临床应用有一定局限性。本研究旨在探讨血清IL-6、IL-8和TNF-α及CRP水平对亚临床绒毛膜羊膜炎的监测价值，从而为临床治疗提供依据。
1 资料与方法
1.1 资料来源
研究组（86例）：2003年1月～2006年10月间在我院住院分娩早产胎膜早破孕妇，孕龄28～35+6周，6例有典型绒毛膜羊膜炎临床表现，余均无临床感染征象；对照组（20例）：同期在我院就诊孕龄在28～35+6周的早产孕妇。
1.2 方法
所有孕妇均于临产或剖宫产前分别抽取肘静脉血4ml，分离血清-20℃保存。IL-6，IL-8 ELISA试剂盒由美国Genzyme公司提供；TNF-α测定采用放射免疫法，试剂由北京东亚免疫技术研究所提供，血清CRP测定采用免疫凝集试验，试剂由芬兰Diagnostica公司提供，操作方法严格按药盒说明进行。所有早产胎膜早破孕妇均在产后取胎盘及破口处面积约2.0cm×2.0cm大小胎膜送病理检查。
1.3 诊断标准
胎膜早破标准参考妇产科学［1］，符合下列条件之一者确诊为胎膜早破：①阴道宫颈消毒后，在窥器直视下手触宫底见有羊水流出者；②拭去宫颈口处粘液及血液，宫颈流出液pH试验呈碱性；③阴道后穹隆液涂片见胎脂或胎毛；④羊膜镜检查可以直视胎先露，看不到前羊膜囊。绒毛膜羊膜炎的病理诊断标准［2］：绒毛膜板及羊膜上白细胞呈弥散性聚集，中性粒细胞4～10个/高倍视野，白细胞浸润呈极性分布。
1.4 统计学方法
实验结果以x±s表示,采用t检验，直线相关分析。
2 结果
2.1 早产胎膜早破孕妇胎膜、胎盘病理检查
86例胎膜早破孕妇中32例患者胎盘肉眼下有明显的炎症表现：胎盘水肿，大而重，胎膜及绒毛膜板透明度降低，其中4例因绒毛纤维化而局部胎盘变薄且硬。59例镜下组织有不同程度的白细胞浸润，24例白细胞散在浸润，但量多且弥漫；19例白细胞聚集成团，形成小溃疡；16例白细胞渗出有趋向羊膜的极性现象。此59例为感染组，另27例无上述现象为非感染组。
2.2 绒毛膜羊膜炎孕妇血清IL-6、IL-8、TNF-α和CRP含量变化
早产胎膜早破孕妇86例感染组血清IL-6、IL-8、TNF-α和CRP含量高于非感染组及对照组，其中IL-6 ，IL-8，CRP升高明显，差异有统计学意义（P<0.01），TNF-α虽有升高但无统计意义（P＞0.05），见表1。表1 各组孕妇血清IL-6 IL-8，TNF-α，CRP水平比较（略）注:与无感染组及正常组相比, P<0.01，△P＞0.05。
2.3 绒毛膜羊膜炎孕妇血清IL-8、TNF-α和CRP与IL-6相关性
血清IL-8、CRP和TNF-α与IL-6水平呈正相关，前两者相关性更显著，r分别为0.55和0.67，后者r=0.16。
3 讨论
胎膜早破的首要因素是感染，但目前诊断绒毛膜羊膜炎主要依靠体温升高，脉搏增快，白细胞增多及分类核左移，胎心加速>160次/min，子宫局部压痛，羊水有异味等临床表现，而这些临床征象常出现较晚，一旦出现已对母婴产生了严重的损害，此外对于孕周小于36周的胎膜早破孕妇是继续安胎治疗还是终止妊娠，对于胎膜早破孕妇是否预防应用抗生素目前还存在争议，有学者认为预防性抗生素的应用不能减少孕妇感染率，也不降低新生儿感染率和死亡率，而且可能使新生儿产生抗药性，故对于早产胎膜早破孕妇有效的预测亚临床绒毛膜羊膜炎，既可为是否实施期待治疗提供依据，避免严重感染的发生而及时终止妊娠，还可避免盲目地预防性应用抗生素，有利于改善妊娠结局。
当绒毛膜羊毛膜感染时，绒毛膜，羊膜，蜕膜及大量的炎性细胞产生IL-6、IL-8和TNF-α等细胞因子可直接释放入羊水和血。胎膜早破并发感染时，羊水中炎性细胞因子升高说明巨噬细胞活性升高，起到胎儿的免疫监视作用，可用于诊断绒毛膜羊膜炎，但是绒毛膜羊膜炎患者的羊水中升高的炎性细胞因子只有一半血清中含量也升高［3］。由于羊水检查为侵入性操作，易引起并发症等，因而其临床应用受到一定限制，因此研究血清中有关细胞因子等指标与绒毛膜羊膜炎的关系对于临床早期诊断有重要意义。研究表明胎膜早破患者羊水中IL-6，IL-8，TNF含量高于对照组，血清中只有前两者明显升高，而TNF-α含量虽也高于正常组但无显著意义，但随着破膜时间的延长三者水平均明显升高［4］。血清IL-6，IL-8升高还提示早产胎膜早破将在短时间内发生而TNF与此无关［5］。Pfeiffer［6］认为CRP，IL-6对预测胎膜早破并发新生儿感染有一定特异性和敏感性，且IL-6升高比CRP早而IL-8无此作用。
本研究表明胎膜早破并发绒毛膜羊膜炎孕妇血清IL-6，IL-8，CRP水平均明显升高，TNF虽有升高但与无感染组及正常组相比无显著意义，说明这些指标的血清水平对早期诊断绒毛膜羊膜炎有重要意义，但是另有研究表明绒毛膜羊膜炎患者羊水和血清中IL-6和TNF-α均升高显著，是鉴定胎膜早破并发感染的指标［7］。许多实验均表明TNF-α在绒毛膜羊膜炎的发病中有重要作用。我们认为TNF是绒毛膜羊膜炎早期出现的细胞因子之一，但绒毛膜，羊膜细胞感染时分泌的TNF-α直接进入羊水，因此敏感性更高，而产生的含量却不足以引起其血清水平的显著升高，随着病情的发展其血清水平可能进一步升高并在疾病的发展中发挥着重要作用。
目前普遍认为检测IL-6水平是监测宫内感染的最好选择，敏感性、特异性最高。此外，在众多细胞因子中，发现只有IL-6与早产的关系最密切。IL-6能刺激PGE2的产生，促进宫颈成熟，引起子宫的收缩，引发早产［8］。Coleman等［9］研究发现IL-6预测早产的价值和胎儿纤维结合蛋白或宫口扩张1cm相似。本研究表明绒毛膜羊膜炎孕妇血清IL-8，CRP，TNF-α含量与IL-6水平有明显的正相关，因此联合测定他们在血清中的水平有利于早期诊断绒毛膜羊膜炎并为选择治疗方案提供依据。通常情况下孕36周前发生胎膜早破，除非出现感染或临产，病人都被常规采用期待治疗，此时母血清IL-6，IL-8，CRP可作为监测指标，动态观察其在血清中浓度变化，可以帮助医生在临床症状出现之前及早诊断感染，并及时处理，减少围产期母婴并发症，值得临床推广。
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作者单位：1.深圳南山区妇幼保健院，广东 深圳 518052； 2.海口市人民医院，海南 海口 570208.