多发性骨髓瘤的维持治疗

　　多发性骨髓瘤（MM）在经M2、MP、VMCP、VAD等方案诱导治疗后完全缓解或进入平台期后，继续用上述方案化疗对于缓解时间、生存期均无益处。继续用烷化剂治疗会增加骨髓瘤发展为急性髓细胞白血病和骨髓增生异常综合征的机会。在接受长期化疗后，5年时急性髓细胞白血病的发病率达15%～20% ［1］ 。我们的经验是在骨髓瘤细胞达20%以上时应予以化疗，不超过20%时宜用生物或免疫治疗。所采用的生物或免疫治疗方法如下。
　　1 干扰素
    
　　干扰素α（IFN-α）有抗肿瘤活性，曾一度被认为是治疗MM的有效方法，近年研究与观察认为其作用有限，干扰素对肿瘤负荷小的早期患者或经化、放疗及造血干（或祖）细胞移植而获得CR者有一定作用。Ludwing（1994年）总结2286例用于干扰素作为维持治疗，可使中位无复发生存期延长7个月，总生存期延长5个月。干扰素长期使用可延长生存期但不能阻止MM复发。故目前多用于化放疗或造血干（或祖）细胞移植而获CR作为维持治疗或无法接受大剂量治疗者 ［2］ 。应用方法为300万u，皮下注射，隔日1次，可持续应用半年以上。不良反应有发热、周身疼痛等，一般不必停药，1周左右不良反应基本消失，反应较重者在用药时可加用解热镇痛类药物，如消炎痛片12.5～25mg，口服每天1次至症状消失。

　　2 反应停
    
　　反应停通过对血管新生调控因子-碱性纤维母细胞生长因子（Basic fibroblast growth，BFGF）及VEGF的作用而具有抗血管新生的作用。MM患者的骨髓瘤细胞可以产生VEGF、BFGF而促进血管新生，另外产生TNFα、TGFβ、IL-1等因子也具有协同促血管新生的作用。近年国外将反应停用于难治性、复发性MM的治疗，取得了较好的疗效。Vac-ca等观察到MM活动期骨髓微血管密度明显高于非活动期，其BFGF、VEGF均增高，且与浆细胞标记指数相关。Ba-jkumar等对MM患者骨髓血管新生程度与预后做了分析，高、中、低度血管新生患者总生存期分别为2年、4年和4.4年。反应停治疗MM的机制亦有研究表明它可诱导马法兰、阿霉素和地塞米松（Dex）耐药的MM细胞系及MM细胞凋亡或停滞于G 1 期，通过抑制IL-6增强Dex的抗瘤作用而发挥疗效。另外，反应停可能直接抑制MM细胞生长和粘附于基质，减少细胞因子如IL-6、IL-1、IL-10和TNF等生物活性，介导CD8-Th1T细胞分泌IL-2和IFN-γ作用于MM细胞者 ［3］ 。起始剂量100～200mg/d，以后每周增加50mg/d，直至450～650mg/d。反应停的副作用为便秘、嗜睡、皮疹、疲惫、口干、白细胞降低、周围神经病、肝功能异常以及众所周知的致畸作用;其它少见的副作用包括心动过缓、水肿、凝血异常、肾功能衰竭、肺炎、感觉异常、甲状腺功能低下。
    
　　3 三氧化二砷
    
　　三氧化二砷通过多种机制诱导MM细胞凋亡，抑制新生血管和刺激免疫系统。细胞凋亡至少有两条途径，一条由JNK介导，不受IL-6调节，和三氧化二砷、辐射引起的细胞凋亡有关。Dex诱导凋亡的途径是JNK非依赖性的，和MAPK以及P70的下调有关，可以被IL-6抑制。三氧化二砷已经被FDA批准作为孤少药物治疗MM，临床结果显示单独应用三氧化二砷有抗MM作用。在一组Ⅱ期临床试验中，17例患者中8例为复发者，9例为难治患者，4周为1个疗程，每周用药5天，每天0.25mg/kg，用2周休息2周。三氧化二砷的主要副作用有乏力、神经炎、恶心、皮疹、皮肤干燥、中性粒细胞减少、水肿、呼吸困难、疼痛、转氨酶升高、 血小板减少和发热等 ［4］ 。

　　4 三苯氧胺、全反式维甲酸
    
　　二者均作用于IL-6。近来研究白介素-6（IL-6）对MM的发生、发展有重要意义，它可促进MM细胞异常增殖并导致溶骨病变，抑制体液免疫，抑制Dex介导的细胞凋亡。MM患者其IL-6来自:（1）肿瘤细胞自身分泌;（2）骨髓中肿瘤细胞微环境中的旁分泌，可能以后者为主。有报道抗雌激素类药（雌激素受体拮抗剂）三苯氧胺属抗IL-6抗体，可抑制MM细胞增殖并诱导其凋亡。全反式维甲酸（ATRA）可使MM细胞系的IL-6表达下调，IL-6的自分泌及基质细胞分泌IL-6减少。有报道使用ATRA联合IFN-α及Dex治疗进展期难治性MM，部分患者获效者 ［5］ 。G-CSF基因结构与IL-6有同源性，血G-CSF受体的信号传递与IL-6有关，G-CSF在体内外对MM均有促生长作用，因此，MM治疗使用G-CSF必须谨慎。

　　【参考文献】
    
　　1 达万明，裴雪涛.现代血液病学.北京:人民军医出版社，2003，947.
   
　　2 Cunningham D，Powles R，Malpas J，et al.A randomized trial of mainte-nance interferon following high-dose chemotherapy in multiple myelo-ma:long-term follow-up results.Br J Haematol，1998，102:495-502.
   
　　3 Singhal S，Mehta J，Desikan R，et al.Antitumor activity of thalidomide in refractor multiple myeloma.N Engl J Med，1999，341:1565-1571.

　　4 2003年欧洲血液年会文献汇编，3-22.
   
　　5 Kishmoto T，Akira S，Narazak M，et al.Interleukin6family of cytokines and Ap130.Blood，1995，86（4）:1243-1254.
    
　　作者单位:130062吉林长春，解放军第208医院
   
　　　　　　　130061吉林长春，长春市中心医院