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【摘要】 白细胞介素-6 (IL-6)作为前炎症细胞因子，在炎症反应过程中起着重要的作用。IL-6的生物学功能只有通过和其受体形成IL-6/IL-6R/gp130复合体才能进行信号转导从而发挥作用。随着其受体信号传递途径研究的不断深入，IL-6受体有望成为一个有效的治疗靶点，在炎症性疾病治疗过程中发挥作用。本文就其在炎症性疾病方面的研究进展做一综述。
【关键词】 白细胞介素-6； 炎症 ；细胞因子
1 白细胞介素-6(IL-6)
1985年Kishimoto等从人T细胞中首先获得IL-6 cDNA克隆，人粪IL-6基因位于第7号染色体，分子量为26kDa。IL-6在1986年统一命名为白细胞介素-6,此前曾根据实验系统和功能的不同，被命名为杂交瘤/浆细胞瘤生长因子(HPGF)，B细胞刺激因子-2(BSF-2)和肝细胞刺激因子(HSF)等。这些命名也提示了IL-6生物学功能的多样性。IL-6在机体的免疫调节，炎症反应，造血调控等过程中均发挥重要的作用。
2 IL-6的受体系统
IL-6受体系统包括两条肽链：α链又称特异性结合链即IL-6结合受体蛋白(IL-6 binding receptor protein)，为配基特异性受体（IL-6R），分子量为80kDa；β链又称信号转导链即信号转导蛋白（Signal-transducing protein），分子量为130kDa（gp130）。IL-6R与gpl30均以膜型和可溶性受体的形式存在。
2.1 IL-6R(CD126)
人IL-6R由468个氨基酸组成,6个N糖基化位点。单独 IL-6R与IL-6结合为低亲和力。IL-6R分布广泛，如活化B细胞、骨髓瘤细胞、静止T细胞、单核细胞等。因为IL-6只有与其受体结合才能发挥其生物学活性，鉴于IL-6在多种疾病中所发挥的重要作用，通过调节IL-6R的水平来控制IL-6的表达水平，已成为一种治疗与之相关疾病的可能手段。
2.2 gp130(CDw130)
分子量为130kDa的糖蛋白，共有14个潜在N-糖基化位点。gp130不能直接与配基IL-6结合，在生理情况下，IL-6与IL-6受体结合后使IL-6R的构象发生变化进而迅速与两个gp130分子结合，形成高亲和力的结合位点，并通过gp130亚单位传递信号。值得注意的是gp130在组织中的表达无所不在，如心脏、肾、脾、肝脏、肺部、胎盘和大脑。gpl30是IL-6家族共同的信息转导受体链，目前已证实gp130除组成IL-6高亲和力受体外，也是白血病抑制因子(LIF)、抑瘤素M(OSM)、睫状神经营养因子(CNTF)和IL-11等受体所共用的亚单位。
2.3 sIL-6R
可溶性IL-6R（sIL-6R）是IL-6R的一种特殊形式，分子量为50kDa。其产生机制有两种：膜受体（mIL-6R）蛋白的溶蛋白性裂解和mRNA的选择性剪接。与其它可溶性细胞因子受体不同，sIL-6R结合IL-6形成sIL-6R/IL-6复合体后可与细胞膜表面gp130结合，诱导胞内信号产生，通过这种被称为跨信号转导（Trans-signalling）的机制，IL-6可以激活不表达mIL-6R的细胞，由于gp130的广泛存在，这一途径正引起人们越来越多的关注；而可溶性gp130(sgp130) 可抑制sIL-6R/IL-6复合物的活性。高水平的IL-6与sIL-6R在一些慢性炎症性疾病和某些自身免疫性疾病包括癌症中被报道，临床前的动物疾病模型实验有力的证明特异性封锁IL-6的信号调节有望成为治疗这些疾病的途径，最近一个名为融合蛋白sgp30Fc［1］的优化的变异体正投入临床评估。
3 IL-6的信号转导
3.1 JAK-STATs通路
JAK激酶与gp130或白血病抑制因子受体（ILFR）结合后，由gp130：gp130或gp130：ILFR二聚体诱导其磷酸化活化，并使gp130和ILFR上的6个酪氨酸残基磷酸化，通过信号转导及转录激活子-3（STAT3）和STAT1上的Src同源结构域-2（SH2）与磷酸化的酪氨酸相互作用形成同源或异源二聚体，二聚体与其结合位点分离并在酪氨酸磷酸化后转移到核内，调节靶基因表达。
3.2 Ras/MAPK通路
gp130激活可诱导Src同源胶原蛋白(Shc)与生长因子受体结合蛋白-2（Grb2)复合物形成和活化，然后与鸟嘌呤核苷酸交换因子 (Sos)结合，激活Ras蛋白。活化的Ras转导信号参与丝裂原活化的蛋白激酶（MAPK）途径。
4 IL-6及其受体与炎症性疾病的关系
IL-6是多功能炎性细胞因子，是炎性介质网络的关键成份，在炎症反应中起重要作用。作为抗炎症细胞因子或远期细胞因子可平衡前炎症细胞因子或早期细胞因子的损伤效应，起到一定的保护作用。IL-6可以通过抑制巨噬细胞产生IL-1和肿瘤坏死因子而在细菌内毒素诱导的实验性肺损伤中起细胞保护和抗炎作用。由于具有致炎和抗炎的双向功能，它的作用与组织中的含量有关，正常水平对机体有利，产生过多会引起一系列炎性损害。体内IL-6的水平上升，可以导致多种疾病如：类风湿性关节炎、肾小球肾炎的肾小球增殖，克罗恩病(CD)和Castleman氏病等。有研究表明，在炎症、感染和患有某些肿瘤等情况下，血清中IL-6的含量会有不同程度上升，因此IL-6水平可作为判别病情严重程度的灵敏指标并可藉此判断患者的预后。
4.1 呼吸系统炎症
气道炎症和结构重建与炎性细胞释放的细胞因子有密切关系，哮喘是以细胞外基质沉积，炎症，血管发生和气道平滑肌增生导致的气道壁增厚为特征的气道慢性炎症性疾病。研究发现哮喘中IL-6水平升高，但是它的病理学作用还不十分清楚。用IL-6单克隆抗体中和内生的IL-6后，哮喘模型小鼠气道嗜酸细胞气道炎症加重、上皮下纤维化减轻［2］，表明IL-6在哮喘中可能通过抑制气道炎症而利于修复或上皮下纤维化的发生。在哮喘的发生发展过程中IL-6可能发挥了致炎和抗炎的双向功能，但是在何种水平发挥何种作用，尚有待研究。
对过敏性哮喘外周血进行的实验发现sgp80、sgpl30同时异常增高［3］，表明哮喘患者存在IL-6/IL-6R的信号传导异常，具体作用机制尚不清楚。Ammit等［4］发现气道平滑肌（ASM）表型细胞不表达mIL-6α，因而观察了IL-6 trans-signaling对重塑前ASM细胞表型的影响。哮喘中sIL-6α水平升高，进一步分析发现单独IL-6或IL-6/sIL-6α不能诱导基质刺激因子（包括结缔组织生长因子，纤连蛋白，整连蛋白）的释放并且对肥大细胞粘附ASM和ASM的增殖无明显作用。但sIL-6α存在时，IL-6能够增加嗜酸性粒细胞趋化因子和血管内皮生长因子的释放，藉此可能促进哮喘病人气道壁局部炎症的发生和血管扩张，表明在ASM中IL-6 trans-signaling和气道重建的发展相关。
4.2 循环系统炎症
IL-6在血管发生和血管重构中发挥着多重功能，循环血液内皮祖细胞（EPCs）参与出生后的血管发生，为血管疾病提供了一个新的治疗靶点。Fan等［5］的研究发现在EPCs中表达IL-6R（gp80）且IL-6的应用能够激活EPCs中受体gp80/gp130信号途径包括下游区细胞外信号调节激酶1/2 (ERK1/2)和EPCs中STAT3的磷酸化。此外，IL-6以浓度依赖的方式刺激EPC增殖，迁移和基质胶管的形成；抗IL-6抗体或者IL-6R能够抑制这些影响。这些结果提示：IL-6在血液衍生的EPCs的生物学行为中发挥着决定性的作用，有助于阐明IL-6相关炎症性疾病的机制。
IL-6在感染和损伤引起的炎症过程中起着重要的作用，近年来许多研究证实心血管病的发生发展与感染免疫密切相关。病毒性心肌炎（VM）急性期血清中IL-6水平升高，恢复期渐降至正常水平［6］，提示其在VM中发挥炎症防御性作用；sIL-6R 水平升高，且与IL-6水平变化呈正相关，是IL-6的激动剂，可以通过扩大IL-6的生物学作用，减少心肌细胞的损害。故认为血清中IL-6、sIL-6R 浓度变化可作为VM患者免疫能力监测的指标，并预示IL-6、sIL-6R 重组分子和激动剂的研制及应用将成为临床上VM的治疗途径之一。
已有研究表明炎症是引起全身性血管疾病的主要原因。Coles等［7］研究发现血管紧张素Ⅱ依赖性高血压需要IL-6信号转导的参与，但是血管肥大，血管紧张素Ⅱ受体-1和心内STAT3的活化是由内源性IL-6R介导的。表明在单一疾病中IL-6的反应是由两种IL-6信号支配的，每条途径作用的结果不同，提示我们抑制IL-6信号转导可能作为一个潜在的高血压和心脏肥大的治疗途径。
动脉壁损伤和修复、动脉粥样硬化总伴随有炎症反应。最近有研究发现小鼠肥大细胞IL-6和IFN-γ可以通过增加基质降解蛋白酶的表达导致动脉粥样硬化的发生［8］，为这一常见疾病的病理发生学的机制研究提出了新的观点。
4.3 消化系统炎症
炎症性肠病发病过程中,T细胞对凋亡抵抗导致T细胞过多积累和黏膜慢性炎症加重的作用与IL-6 信号转导有关。在CD和UC两种疾病中CD4+T细胞在炎症局部的作用都有赖于严格的抗IL-6信号凋亡。IL-6通过Trans-signalling诱导STAT3磷酸化，而STAT3自身则可诱导抗凋亡因子bcl-2和bcl-xl，由此导致T细胞抗凋亡。由于对凋亡的抵抗，T细胞累积的循环作用最终导致慢性炎症，这一情况能被抗IL-6受体抗体所抑制［9］。通过使用中和性抗IL-6R封闭IL-6信号转导途径已在多种CD的实验动物模型中进行［10］，实验结果发现抗IL-6R可减轻结肠炎症，有效抑制黏附分子的表达，从而阻止白细胞聚集促使T细胞凋亡，提示IL-6R用于人类CD治疗的可能性。
4.4 其他炎症性疾病
类风湿性关节炎（RA）表现为多克隆性浆细胞增多症，自身抗体、C反应蛋白（CRP）和血小板升高。急性期血清以及关节的滑液中能测到IL-6，滑液中IL-6与IgG以及血清中IL-6与CRP之间有明显的相关性。患者的T细胞、B细胞、滑膜细胞以及软骨细胞均可产生IL-6。IL-6在促进自身免疫反应和慢性炎症中发挥着病理作用，在RA中它同样扮演这一角色对骨和软骨进行破坏。人工的抗人IL-6受体抗体Tocilizumab［11］，能特异识别人IL-6受体并且抑制IL-6的作用。其在临床实验中显示出能够对抗RA的疾病过程，有望成为一个新的治疗方法。
V(D)J基因重组异常将严重影响机体抗原受体谱的产生，新近Hillion 等［12］研究表明系统性红斑狼疮（SLE）中B细胞诱导产生的IL-6变异产物遏制B细胞终止重组激活基因（RAG）蛋白产生的能力，导致免疫球蛋白V（D）J基因二次重组的调节缺陷，进而促进了SLE自身抗体的产生，因此推测由于IL-6信号组成与B细胞受体衔接交联而导致SLE中B细胞易于进行免疫球蛋白基因的二次重组和自身抗体的产生。提示封闭IL-6信号途径可以治疗SLE或改善其状况。
Zalewska等［13］的研究证实了血浆sIL-2R水平在寻常性银屑病治疗期间监测评估病情活动的有效性，银屑病患者的纤维原细胞在血清释放的情况下低分泌IL-6但较正常对照纤维原细胞有所增加，而治疗后的血浆IL-6与sIL-2R水平呈正相关，表明IL-6可以作为判定银屑病治疗效果的指标。
2型糖尿病（T2DM）是炎症性疾病的观点基本被广泛认可。IL-6R基因定位在染色体lq21．3，有报道此区域与2型糖尿病连锁［14］。对该基因的扫描发现，在启动子区存在-183(G-A)和第9外显子存在D358A等单核苷酸多态性(SNP)。Hamid等的研究表明第9外显子的变异与T2DM关联。
2007年Othman等［15］研究发现子宫内膜炎血清IL-6水平明显高于对照组。血清IL-6水平在子宫内膜炎女性和对照组间有明显区别，提示IL-6有望成为非外科预测子宫内膜炎的血清标记物。
5 展望
IL-6参与在炎症性疾病的发生、发展和预后。因为对IL-6表达的调节可以在其受体的水平上进行，所以随着IL-6信号转导系统研究的日益深入，以IL-6及其受体IL-6R、gp130和sIL-6R等为靶点的药物筛选和药物设计将为炎症性疾病的治疗开辟新的途径。
【参考文献】
白细胞介素-6 (IL-6)作为前炎症细胞因子，在炎症反应过程中起着重要的作用。IL-6的生物学功能只有通过和其受体形成IL-6/IL-6R/gp130复合体才能进行信号转导从而发挥作用。随着其受体信号传递途径研究的不断深入，IL-6受体有望成为一个有效的治疗靶点，在炎症性疾病治疗过程中发挥作用。本文就其在炎症性疾病方面的研究进展做一综述。
作者单位：汕头大学医学院变态反应学与炎症学研究所,广东 汕头 515031.