妊娠妇女自身免疫性甲状腺疾病筛查、监测和干预研究

【摘要】  目的 调查深圳市妊娠早中期妇女自身免疫性甲状腺疾病（AITD）的发病情况，探索建立筛查、监测、干预机制，预防孕母甲状腺功能紊乱特别是甲低对胎儿发育的损害。 方法 检测深圳市妊娠早中期妇女（12～20周）血清TSH、TPO-Ab水平，必要时进行FT3、FT4检测及其它辅助检查，根据检测结果，按照设定流程进行必要的监测和干预。 结果 361例被调查者中，共发现10例临床甲低（2.78％），6例临床甲亢（1.66％），初次筛查TPO-Ab阳性率14.13％（51/361），初次筛查TSH异常率5.26％（19/361），发病率和阳性率与AITD家族史密切相关。 结论 对妊娠早中期妇女进行AITD系统筛查、监测十分必要，应当将TSH和TPO-Ab检测作为孕期保健的常规项目。

【关键词】  妊娠 自身免疫性甲状腺疾病 筛查 干预 深圳

国内外研究表明，患有自身免疫性甲状腺疾病（Auto-immune thyroid disease,以下简写为AITD）孕妇，其AITD所导致的甲状腺功能紊乱会对婴儿甲状腺功能和智能发育产生明显影响［1,2］，AITD主要包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎所致甲低（即桥本氏病，以下简写为HD）、弥漫性甲状腺肿伴机能亢进症（即Graves Disease，以下简写为GD）和产后甲状腺炎（Post-partum thyroiditis, 以下简写为PPT），常见于育龄期妇女。在有适当碘摄入的情况下，AITD是导致母亲甲状腺功能低下（以下简称甲低）的最主要、最常见的原因，并且极大地影响胎儿的生长发育，特别是神经系统的发育。为调查深圳市妊娠早中期妇女AITD的发病情况，探索建立筛查、监测和干预策略，避免孕母甲状腺功能紊乱特别是甲低对胎儿发育的损害，提高出生人口素质，我们对妊娠早中期（12～20周）孕妇血清促甲状腺激素（Thyroid Stimulating Hormone，以下简写为TSH）、抗甲状腺过氧化物酶抗体（Thyroid peroxidase antibodies ，以下简写为TPO-Ab）水平进行检测，必要时行FT3、FT4检测及其它检查，以期制定定期监测和给予相应的治疗。

　　1  对象与方法

　　1.1  研究对象  2005年1月～2007年12月来我院孕期保健的妇女，对其中孕周12～20周、无AITD既往史的妇女作为研究对象，共361例，年龄23～37岁，平均(28.3±7.6)岁，其中23～30岁之间276人,占76％，30～35岁68人,占18％，35岁以上17人,占4%。根据有无AITD家族史将研究对象分两组：第1组，有AITD家族史且在被列入研究对象前无AITD证据者；第2组，不符合第1组条件的孕妇。

　　1.2  标本采集与检测方法  采集静脉血，分离血清，化学发光法检测TSH水平，试剂由美国Bayer公司提供，仪器为美国CHIRON全自动化学发光仪ACS-180SE；采用放射免疫分析法检测TPO-Ab水平，试剂由天津市协和医药科技有限公司提供，按说明书操作，测量仪器为上海核子所日环光电仪器有限公司SN-697放射免疫计数器，FT3、FT4水平检测试剂及仪器同TSH测定。

　　1.3  筛查、监测、干预流程  妊娠早中期妇女自身免疫性甲状腺疾病筛查、监测及干预流程见图1。

　　图1  妊娠早中期妇女自身免疫性甲状腺疾病筛查、监测及干预流程图（略）

　　1.4  统计方法及分析  本组研究资料采用SPSS10.0软件处理，无AITD家族史和有AITD家族史的被调查者初次筛查TPO-Ab阳性率和TSH异常率比较采用两百分率比较之间的U检验。

　　2  结果

　　2.1  筛查结果  根据筛查结果将调查对象分为7组，筛查结果见表1。

　　表1  自身免疫性甲状腺疾病筛查结果汇总表（略）

　　2.2  监测结果  在对表1中第2～7组按流程进行监测至分娩结束，监测结果见表2。由表2结果可以得出，361例被调查者中，共发现10例临床甲低（2.78％），6例临床甲亢（1.66％），初次筛查TPO-Ab阳性率14.13％（51/361），初次筛查TSH异常率5.26％（19/361）。根据被调查者临床表现和实验室结果分别对甲低和甲亢患者进行了补充左旋甲状腺素或抗甲状腺药物治疗，并嘱咐被调查者定期复诊，以保持其甲状腺功能正常，避免甲状腺功能紊乱对胎儿发育造成损害。

　　表2  自身免疫性甲状腺疾病监测结果汇总表（略）

　　2.3  发病率、阳性率阳性率与AITD家族史之间统计分析  见表3。

　　表3  发病率、阳性率与AITD家族史之间统计分析（略）

　　3  讨论
   
　　文献资料表明，新生儿先天性甲减的发病率为1/4 000, 新生儿先天性甲亢的发病率为1/40 000～1/4 000，新生儿甲状腺功能异常最常见的病因为孕母患有AITD，如慢性淋巴细胞性甲状腺炎或Graves病［3］。健康孕母的婴儿，其先天性甲减的发病率为0.7‰，而患AITD孕母的婴儿，其甲减发病率为9％；同样，健康孕母的婴儿，其高TSH血症的发病率（4.7‰）明显低于孕母患AITD的婴儿(42.3%),提示孕母患AITD对婴儿甲状腺功能影响较大［1］。而且，孕母患AITD对婴儿智能发育有影响，母体内TPO-Ab和母亲妊娠期甲状腺功能状态与婴儿应人能、应物能、粗动作能、细动作能发育落后有关，因此妊娠合并AITD的孕母一定要接受合理的治疗［2］。
   
　　国内已经普遍开展了婴儿足跟血测TSH筛查婴儿先天性甲低，但对妊娠期妇女AITD的筛查尚未开展。本研究拟在妊娠中早期对妊娠妇女进行筛查，从而在孕期即发现异常后及时进行干预，保持其甲状腺功能正常，尽可能早地避免孕母甲状腺功能紊乱对胎儿发育造成损害。
   
　　TSH是检测甲减和甲亢最灵敏的指标之一，在出现甲低或甲亢临床症状之前TSH就已经升高或降低，配合检测FT3和FT4更可明确甲状腺是否存在功能障碍。Allan WC等人发现，血清TSH水平与胎儿死亡率正相关，维持TSH正常水平对于妊娠母亲及胎儿均有利［4］。抗甲状腺过氧化物酶抗体（Thyroid peroxidase antibodies ，TPO-Ab）又名抗甲状腺微粒体抗体，是一种自身抗体。 甲状腺过氧化物酶（Thyroid peroxidase，TPO）是甲状腺素形成过程中重要的催化剂,TPO-Ab与之结合后会抑制酶的活性,引发补体效应,产生细胞毒作用而破坏甲状腺细胞,导致甲状腺机能减退，因此血中TPO-Ab阳性是一个病理改变，是导致TSH升高、随后发生甲低的早期预警信号。研究表明：TPO-Ab阳性并TSH升高的人群中每年大约有5%发生临床甲低［5］；此外，孕妇PPT发生率、严重程度与分型同TPO-Ab水平正相关［6］，过高的TPO-Ab水平还可导致流产机会增加［7］,因此TSH和TPO-Ab可以作为AITD的筛查指标。
   
　　AITD常见于育龄期妇女，妊娠期尤为高发，其所致孕妇甲低会对胎儿神经系统发育造成严重损害。孕4～6个月时胎儿大脑组织生长发育速度最快，此阶段胎儿甲状腺激素几乎全部由母亲提供,因此此时母亲严重的低甲状腺激素血症（AITD是主要原因之一）可使新生儿出现严重而且不可逆的神经系统缺陷。甚至有报道认为即使孕妇的甲状腺功能减退是轻度的、无症状的，也会使儿童的智力和学习成绩降低，而只要其在孕期接受LT4治疗，即使没有足够的剂量，后代的IQ值和学习成绩也不会受影响,但母亲的低甲状腺激素血症在妊娠晚期出现，结果就远没有如此严重，而且胎儿的大脑损伤也是部分可逆的［8］。本研究通过筛查和监测共发现甲低孕妇10例，发生率为2.77％，并及时地进行了补充甲状腺素等干预性治疗，最大程度地降低其对胎儿发育的影响。
   
　　有报道认为，妊娠期发生甲亢，若未进行合理治疗，发生死胎的几率为50%，而是否增加先天畸形的发生率目前尚不肯定［9］。深圳为沿海城市，空气、饮食中富含碘，且深圳妇女生活节奏较快、工作压力较大，因此深圳孕妇发生甲亢的可能性高于其他地区，本研究通过筛查和监测共发现甲亢孕妇6例，发生率为1.66％，并及时地进行了抗甲状腺药物治疗。
   
　　PPT是产后1年内发生的常见的AITD，临床表现为甲亢或甲低，PPT与孕妇血中是否存在TPO-Ab密切相关，国外研究发现，若妊娠早期TPO-Ab阳性，PPT的发生率大约为50%，而若妊娠晚期TPO-Ab仍然阳性，则PPT的发生率将大于80%。长期随访表明患PPT妇女约有25%最终发生永久性甲低［10］，本研究尚未对产后妇女进行跟踪观察，但对妊娠期查出的异常者均进行了健康教育，嘱其分娩后仍需定期随访。
   
　　研究中发现临床甲低发生率、临床甲亢发生率、初次筛查TPO-Ab阳性率和TSH异常率与被调查者有无AITD家族史有密切关系，有AITD家族史者的临床甲低发生率、临床甲亢发生率、初次筛查TPO-Ab阳性率和TSH异常率与无AITD家族史者之间有显著性差异（P<0.01）。
   
　　本研究结果表明,在妊娠中早期对深圳市孕妇进行AITD系统筛查、监测和干预是十分必要的，特别对AITD高危人群，如有AITD家族史者、糖尿病患者、患有其他自身免疫性疾病者尤为必要。建议将TSH和TPO-Ab检测作为孕期保健的常规项目，尽可能早筛查孕妇AITD，及时进行科学干预，保障胎儿正常生长发育，提高深圳市新出生人口素质，实现优生优育。

【参考文献】
  　　［1］ 蒋优君,梁黎,朱红,等.孕母自身免疫性甲状腺疾病对婴儿甲状腺功能影响的多因素分析［J］.中华内分泌代谢杂志，2004，20(4):307～310.

　　［2］ 朱红,赵正言，蒋优君,等.孕母患自身免疫性甲状腺疾病对婴儿智能发育影响的多因素分析［J］.中华儿科杂志，2005，43(5):340～344.

　　［3］ Radetti G,Zavallone L,Gentili L, et al. Foetal and neonatal thyroid disorders［J］.Minerva Pediatr,2002,54:383～400.

　　［4］ Allan WC. Maternal thyroid deficiency and pregnancy complications: implications for population screening［J］. J.Medical Screening, 2000,7:127～130.

　　［5］ Baloch Z,Carayon P. Laboratory medicine practice guidelines. Laboratory support for the diagnosis and monitoring of thyroid disease［J］.Thyroid ,2003,13:49.

　　［6］ Nohr SB. Postpartum thyroid dysfunction in pregnant thyroid peroxidase antibody-positive women living in an area with mild to moderate iodine deficiency: is iodine supplementation safe?［J］. J Clin Endo Metabol,2000,85:3191～3198.

　　［7］ Poppe K and Glinoer. Thyroid autoimmunity and hypothyroidism before and during pregnancy［J］. D.Hum Repro Update,2003,149～161.

　　［8］ Haddow JE. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child［J］. N Engl J Med,1999,341:529～555.

　　［9］ Lao TT. Thyroid disorders in pregnancy［J］. Curr Opin Obstet Gynecol, 2005,17:123～127.

　　［10］ Stagnaro-Green A and Glinoer D. Thyroid autoimmunity and the risk of miscarriage［J］. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2004,18:303～316.

作者单位：南方医科大学附属深圳医院/深圳市第二人民医院，广东 深圳 518035