喹诺酮类药物的临床应用

【关键词】  喹诺酮类 临床应用 耐药性

自1962年开发合成第一个喹诺酮类抗菌药萘啶酸以来，目前先后已发展到第四代的喹诺酮类药物。第三代喹诺酮类药物（1978～1988年）有诺氟沙星、依诺沙星、氟罗沙星、氧氟沙星、环丙沙星、洛美沙星等，具抗菌谱广，抗菌活性强，体内细胞内药物浓度高，与其它抗菌药物之间无交叉耐药性及不良反应大多较轻等特点。
   
　　第四代喹诺酮类药物(1988年以后)有莫西沙星、格帕沙星、曲伐沙星、加替沙星、司帕沙星。亦称“新喹诺酮类”。在抗菌活性方面，具有以下特点：（1）对革兰阳性球菌的作用增强，特别是对肺炎链球菌等具有良好的抗菌活性；（2）对肺炎支原体、肺炎衣原体等非典型病原体的作用增强；（3）加替沙星、莫西沙星等对脆弱拟杆菌厌氧菌的抗菌活性增强；（4）莫西沙星对不动杆菌属等部分葡萄糖非发酵菌的活性也略有增强。这类药物的抗菌机制是抑制DNA解旋酶（DNAgyarase），阻碍DNA的复制，还可作用于细菌DNA复制、转录和修复所必需的拓朴异构酶IV起作用，导致细菌死亡，达到杀菌目的。因而，与其它抗生素无明显的交叉耐药现象，与其它抗菌药物之间无交叉耐药性，不良反应大多较轻。现喹诺酮类药物已广泛应用于临床，成为仅次于B-内酰胺类抗生素的品种，在抗菌药物的销售额中占第二位［1］。现对喹诺酮类药物临床应用作一简述。

　　1  临床适应症［2］

　　1.1  呼吸道感染  据临床资料分析呼吸道原发感染以球菌为主，继发感染者80%～90%为革兰氏阴性杆菌感染。目前临床常用的氟喹诺酮类药物均能较好地渗透入肺实质、支气管液及吞噬细胞，对控制继发感染效果良好。新喹诺酮类药物作为首选药物的适应证包括囊性纤维症的慢性呼吸道感染。氟罗沙星和司帕沙星，半衰期约10h以上，每日给药1次，每次200～300mg，即可有效控制呼吸道感染［3］。周华［4］报道使用氟罗沙星治疗肺部感染48例，痊愈率62.5%，有效率83.3%。对难治性肺结核加服氧氟沙星（OFLX）可以提高常规治疗的效果及痰菌阴转率［5］。一般结核不宜普遍用氟诺酮类治疗，但左氧氟沙星可用于少数多重耐药慢性结核患者的复治［6］。80年代环丙沙星（CFLX）已获美国食品药品监督管理局批准用于结核病的治疗［7］。

　　1.2  泌尿生殖系统感染  喹诺酮类药物组织通透性高，可确保药物在血液、肾、前列腺和尿中获得足够的浓度，消除泌尿道感染的大多数致病菌。孙珉丹［8］等观察泌尿道感染患者64例，男8例，女46例，年龄18～60岁，将病人随机分为观察组和对照组，用左氧氟沙星注射液和氧氟沙星注射液静脉点滴，临床观察显示：有效率分别为87.5%和62.5%，细菌转阴率分别为81.6%和48.6%，不良反应发生率分别为6.3%和12.6%。结果表明：盐酸左氧氟沙星是治疗泌尿系感染有效且安全的药物。宁苏莉［9］观察66例非淋球菌尿道患者，其中支原体感染51例，衣原体感染15例，使用司帕沙星治疗，司帕沙星对支原体感染有效率可达91%，痊愈率达69%。环丙沙得治疗特异性或非特异性前列腺炎有肯定疗效。

　　1．3  消化系统感染［10］  细菌性痢疾及其它细菌性腹泻，常选用诺氟沙星口服。姚荣成［11］等使用司帕沙星治疗肠道感染，0.2g,疗程7d，有效率和细菌清除率均为100%；张建初［12］等使用洛美沙星胶囊治疗肠道感染，0.2g或0.3g,bid,有效率为92.8%，细菌转阴率100%；伤寒及沙门氏菌对喹诺酮类均为敏感，怀有为［13］等以临床诊断为伤寒的196例住院患者作为治疗对象，诺氟沙星总有效率80%。对伤寒慢性带菌者及胃肠道慢性感染如幽门杆菌阳性胃炎患者，喹诺酮类药物亦有效［10］。

　　1．4  局部给药  近年来喹诺酮类的局部应用不断发展而收到了良好效果。史双来［14］等使用诺氟沙星软膏对50例烧伤感染患者进行治疗，全部治愈。中耳炎、外耳道炎是常见的耳部疾患，局部使用抗菌药物时受到内耳毒性、抗菌力弱、药物稳定性差的限制。氧氟沙星滴耳液的制备及临床应用取得了满意的局部治疗作用［15］。

　　1.5  抗肿瘤作用和抗病毒作用［16］  实验研究显示新型氟喹诺酮类药物尚有抗肿瘤、抗病毒及抗寄生虫等药理作用。

　　2  毒副作用及注意事项
   
　　喹诺酮类药物不良反应主要包括消化系统、神经系统、血液系统、肝胆系统、泌尿系统、骨胳系统反应及过敏反应［17］等。新发现的喹诺酮类药物不良反应包括跟踺的损伤作用、加替沙星引起的血糖异常、洛美沙星的光敏性及左氧沙星有引起关节肿痛等［18］。喹诺酮类药物会引起骨关节，特别是软骨组织的不良反应。1990年国际学术会议提出在临床上儿童不能应用［19］，只在二方面可酌情慎用：①纤维囊肿症，继发绿脓杆菌感染；②复发性多病原性尿路感染。近年在上海的氟喹诺酮类中外学术讨论一致同意儿科中尽量少用或不用，个别情况在其他抗生素不能有效，非用本类药物不可者，应在医师的指导下短暂应用。婴幼儿、孕妇及哺乳妇女禁用，大儿童可酌情应用。但无论如何，在儿科大量推广到临床是国际上不同意不赞成的。
   
　　在配伍用药时应注意［20］：（1）不能与利福平合用。因利福平是肝药酶诱导剂，而喹诺酮类药物具有较强的肝药酶抑制作用，合用后使喹诺酮药物抗菌活性降低，甚至消失；（2）不能与氨茶碱同服，因为这类药物可抑制茶碱代谢，使茶碱血药浓度升高，出现茶碱的毒性反应；（3）不能与抗胆碱药、碱性药、N受体阻滞剂配伍，因上述药物会降低胃液的酸度，致使本类药物吸收不完全或形成结晶尿等；（4）不能与万古霉素合用，因合用后可致毒性增加，出现肾小管上皮损害，蛋白尿等中毒症状；（5）不能与氯霉素、红霉素合用，因合用后可导致效用降低，同时对肝肾功能及神经系统的不良反应进一步加重；（6）不能与阿霉素、呋喃妥因合用，因合用后毒性增加，且对肾功能损害加大。

　　3  耐药性
   
　　随着喹诺酮类药物的普遍广泛应用，临床上有不少已出现耐喹诺菌株，革兰阴性菌、肺炎链球菌等耐药球菌逐渐增多［21］。喹诺酮类药物质粒介导的耐药很罕见。靶位点即DNA解旋酶或拓谱异构酶的改变，降低了与氟喹诺酮类的亲和力而耐药；孔通道蛋白缺失，或者主动外排系统增强均可引起细胞内药物浓度减少而耐药。在我国，耐环丙沙星的大肠埃希菌多达60%，而其他把肠杆菌科<10%［21］。张凤凯等报告［22］，北京地区大肠杆菌对环丙沙星的耐药率已达58%。而氟喹诺酮类抗生素对产ESBLs三肠杆菌科细菌耐药性高，对产AmpC酶细菌较为敏感，在常用氟喹诺酮类药物中，以左氧氟沙星、加替沙星耐药性较低［23］。造成喹诺酮类药物耐药菌增多的原因与该类药物的广泛应用及临床不合理的滥用密切相关，另外，我国每年有大量仿制的喹诺酮类用于畜牧业、水产业；诺氟沙星、环丙沙星、氧氟沙星的兽用量约占其生产量40%，也是造成大肠杆菌对氟喹诺酮类耐药高的原因。应引起临床医师的注意和重视。

　　4  小结
   
　　细菌对喹诺酮类药物的耐药的主要是由染色体介导的靶位点拓朴导构酶的改变和细胞内药物蓄积的减少,前者的改变降低了靶位与喹诺酮的亲和力而耐药,后者可因孔道蛋白的缺失,主动外排系统亢进引起细胞内有效药物浓度减少而耐药。
   
　　由于喹诺酮类抗菌药具有上述的特点，临床应用日誉广泛，但被临床滥用的现象日趋严重，盲目加大剂量，随意联合及无根据预防用药，均可能造成耐药菌株的迅速增加，并可导致更为严重的不良反应。因此，临床医师用药时首先应做到合理选用，对症下药，尽可能避免不合理配伍，杜绝滥用现象，防止耐药菌株的产生。对本类药物有过敏史者禁用。对高度肝、肾功能损害及癫痫患者［24］，精神病史者应慎用。服药应空服，多饮开水、防止尿液中出现形成结晶，警惕过度碱化尿液，临床注意不良反应的观察和检查，以便对各个品种作出确切的安全有效性评价。

【参考文献】
  　　［1］ 林东昉,王明贵.喹诺酮类抗菌药的研究进展［J］. 新医学,2007,1（38）:49.

　　［2］ 陈新谦,金有豫. 新编药物学［M］. 第16版. 北京:人民卫生出版社,2007，102～103.

　　［3］ 贾公孚.临床药物新用联用大全［M］.第2版.北京:人民卫生出版社,2006,62～63.

　　［4］ 周华. 氟罗沙星治疗肺部感染48例疗效观察［J］. 社区医学杂志, 2003，1（4）：63.

　　［5］ 张雨泽.氧氟沙星治疗耐多药肺结核疗效观察［J］.疑难病杂志，2003,（05）:

　　［6］ 李安、武玉敏.氟喹诺酮类抗菌药物的合理应用［J］.食品与药品,2006,8（08）:5.

　　［7］ 王瑞武,曹思清,胡海建,等.环丙沙星治疗复治涂阳肺结核［J］. 中国新药与临床杂志,1998，17（1）：28.

　　［8］ 孙眠丹,杨春光,宋东.盐酸左氧氟沙星治疗泌尿系感染的临床疗效［J］.白求恩医科大学学报,2001,27（4）：393.

　　［9］ 宁苏莉.司帕沙星治疗非淋球性阴道炎66例［J］.中国新药与临床,1999,18（3）：147.

　　［10］ 金珩.氧氟沙星片治疗感染疾病的临床观察［J］. 中国医院药学杂志,1997，17（7）：303.

　　［11］ 姚荣成,林琼芳.司帕沙星的药理作用及临床应用［J］. 中国药师, 2001, 4（1）:57.

　　［12］ 张建初,李元桂,陶晓南,等. 盐酸洛美沙星治疗呼吸道和消化系统感染50例［J］. 医药导报,2001，20（1）：30.

　　［13］ 怀有为,朱启熔,王晓红. 头孢曲松与诺氟沙星对比治疗小儿耐药伤寒60例［J］. 中华儿科杂志, 2000，38（6）：386.

　　［14］ 史双来,田德光. 诺氟沙星软膏的研制与临床观察［J］. 中国药房,2001，12（4）:213.

　　［15］ 谭清爽,贾玉礼. 氧氟沙星滴耳液的临床疗效观察［J］. 医药导报,2001，7（20）:439.

　　［16］ 刘晖杰,熊盛道.氟喹诺酮类药物运用新进展［J］.实用临床医学,2003,4（2）:131.

　　［17］ 张玉斗，袁霞. 喹诺酮类药物的不良反应［J］.中国医刊,2002,37(10):52.

　　［18］ 凌芳.左氧氟沙星引起关节肿痛［J］.药物不良反应杂志,2005,7（2）:13.

　　［19］ 马卫星.氟喹诺酮类药物研究近况［J］. 新医学,1999，30（6）：350.

　　［20］ 余澄清.喹诺酮类药物不良反应与用药注意事项［J］. 国际医药卫生导报,2005，11(08):73.

　　［21］ 王辉,陈民钧. 氟喹诺酮抗生素的耐药机制及其耐药现状［J］.中国儿科杂志,2002,08（40）（8）：476.

　　［22］ 张凤凯,金少鸿,吴铨,等.北京地区部分医院细菌对常用抗生素耐药性现状及变迁［J］.中华医学杂志，1997，77（5）：327～331.

　　［23］ 李玉,李艳.产β-内酰胺酶　酶肠杆菌科细菌对氟喹诺酮类抗生素体外抗菌活性研究［J］.中华医院感染学杂志,2002,12.

　　［24］ 李文汉.新编儿科药物手册［M］.第1版. 北京：人民卫生出版社,2005，50～54.

作者单位：保亭县人民医院,海南 保亭 572300 .