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【摘要】 目的 观察来曲唑与二甲双胍联用对氯米芬治疗无效的多囊卵巢综合征患者的内分泌改变及促排卵效果。方法 患者随机分为三组，分别接受来曲唑、二甲双胍或来曲唑和二甲双胍联合治疗。观察患者月经后INS、FSH、LH、T及E2水平，并记录排卵日子宫内膜厚度、成熟卵泡数目，及治疗后妊娠率。结果 来曲唑与二甲双胍联用显著降低血清INS、LH、T及E2水平（P<0.01），增加子宫内膜厚度，治疗后妊娠率达到46.4%，其效果优于两药物单独使用。结论 来曲唑与二甲双呱联用治疗对氯米芬抵抗的PCOS患者，可改善机体胰岛素抵抗症状，恢复性激素的正常水平，更好的促排卵和获得妊娠效果。
【关键词】 来曲唑；二甲双胍；多囊卵巢综合征；促排卵
Efficacy of letrozole plus metformi on promoting ovulation in clomiphene citrate -resistant patients with polycystic ovary syndrome.
ZHAO Hai-bo, HE Ya-rong, LI Ai-li,et al.
Xijing Hospital, The fourth Military Medical University, Xi`an 710032,P.R.China
Abstract：Objective To observe the effect of letrozole plus metformi on the endocrine changes and promoting ovulatory effect in clomiphene--resistant patients with polycystic ovary syndrome. Methods Patients were randomly divided into three groups amd treated with letrozole, metformin or letrozole plus metformin, respectively. The levels o serum INS、FSH、LH、T and E2 after menstruation were determined, in addition, endometrial thickness, the number of mature ovarian and pregnancy rate were measured after treatment. Results The levels of serum INS、LH、T and E2 were significantly decreased after treated with letrozole plus metformi (P<0.01) as well as increasing endometrial thickness, the pregnancy rate of combined treatment achieved 46.4%, much more effective than single use of letrozole; or metformi. Conclusion Through the mitigation of insulin resistance symptom, restore the normal physiological level of sex hormones, ltrozole plus metformin could effectively promote ovulation and obtain high pregnancy rate.
Key words：Letrozole; Metformi; Polycystic ovary syndrome; Promoting ovulation
多囊卵巢综合征（Polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄妇女中常见的内分泌紊乱性疾病，是无排卵性不孕症中的常见原因，其发病原因尚未完全清楚，目前认为与胰岛素抵抗、肥胖、慢性炎症及脂质代谢紊乱相关［1］。目前常用枸橼酸氯米芬治疗，但是约20% ～25%的患者对氯米芬无反应，对这部份患者常采用尿促性腺素促排卵的治疗方案，但容易导致多胎妊娠及卵巢过度刺激。近年来，芳香化酶抑制剂作为治疗不孕症的促排卵药被应用于临床，第三代选择性非甾体类芳香化酶抑制剂来曲唑（letrozole，LE）于2000年被在临床上证明能有效排卵［2］，并在之后的研究中认为比CC的副作用更小［3］。PCOS患者常伴有胰岛素抵抗症状导致血液中胰岛素浓度代偿性升高，这被认为是是PCOS病理生理过程中的关键环节［4］。二甲双胍是常用的双胍类口服降糖药，能增加肌肉等外周组织对胰岛素敏感性，从而改善因胰岛素抵抗而导致的代偿性高胰岛素血症。 本研究通过对83例氯米芬治疗无效的PCOS患者应用来曲唑联合二甲双胍的疗效进行观察，研究改治疗方案促排卵的临床效果。
1 资料和方法
1.1 临床资料
选取2007年1月～2008年1月就诊于西京医院妇产科不孕专科门诊的PCOS不孕症患者。患者依据2003 年鹿特丹会议制定的标准，至少符合以下条件中的两条：①稀发排卵或无排卵;②高雄激素的临床表现和/或高雄激素血症;③超声表现为多囊卵巢，被诊断为PCOS。患者在参与本研究前用氯米酚治疗3个周期，至少有一次用量为150mg/d，临床表现为无排卵，或是经过促排卵治疗有排卵，但经3～6月未妊娠。子宫输卵管造影或腹腔镜检查证实至少一侧输卵管通畅；月经第3d测定性激素六项均正常；肝肾功能、甲状腺功能、泌乳素水平、丈夫精液均正常。共选取83例，观察135个治疗周期。患者年龄范围在24～33岁，平均26.1岁，不孕年限1～12年,平均3.61年。
1.2 方法
患者随机分为三组, A组为二甲双胍治疗组，B组为来曲唑治疗组，C组为二甲双胍-来曲唑联合治疗组。各组间年龄、不育年限没有显著差异。A组患者预先服用二甲双胍250mg/次，每天3次，连服3个月，3个月后观察到妊娠即停用。B组患者于月经第3天起服用来曲唑 2.5mg/d，连服5d。C组患者A组患者预先服用二甲双胍250mg/次，每天3次，连续服用3个月，3个月后同B组方式服用来曲唑。开始治疗前，于患者月经第2天 8：00～9：00取静脉血测定促卵泡素（FSH）、促黄体素（LH）、睾酮（T）及胰岛素（INS）水平，第10天测定血清雌二醇(E2)。治疗后，各治疗组于月经第2天 8：00～9：00取静脉血测定FSH、LH、T及INS；于月经第10天开始阴道B超监测卵泡的数目、大小,子宫内膜的厚度、形态，当优势卵泡直径≥18mm时一次性肌注绒毛膜促性腺激素10 000U，同时记录当日内膜厚度、成熟卵泡数目、E2水平。2d内指导性生活。
1.3 数据分析
数据分析采用SPSS13.0。数据用,计量资料结果以平均值±标准差表示，采用t检验进行均数比较，χ2检验进行计数资料比较，P<0.05即认为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 治疗前后患者胰岛素水平的变化
治疗前A、B、C组INS水平分别为(19.2±4.4)mU/ L、(22.7±6.7)mU/ L、(18.6±6.1)mU/ L，治疗后A组及C组INS水平显著降低（P<0.05），分别为(13.3±3.5)mU/ L、(12.7±3.3)mU/ L；而B组治疗后INS为(20.4±5.6)mU/ L，与治疗前没有显著差异（P>0.05）。
2.2 治疗前后患者性激素水平的变化
治疗前后患者血清FSH、LH、T及E2水平变化见表1。A、B、C 3种治疗方案都没有显著影响血清FSH水平。A和B组患者经治疗后血清LH水平显著下降（P<0.05），C组LH下降极显著（P<0.01）。A组及C组患者经治疗后血清T水平显著下降，B组患者的T水平亦略有降低，但未达到统计显著（P>0.01）。3种治疗方案均降低了患者血清E2水平，但A组效果不显著 ，B组及C组有显著效果。
2.3 治疗对患者排卵及妊娠情况的影响
经A、B、C三种方案治疗后患者子宫内膜厚度、成熟卵泡数目、妊娠率见表2。C组患者子宫内膜厚度略大于 A组及B组，但差异不显著。3个治疗组中 C组患者成熟卵泡数最接近于1，且患者治疗后的妊娠率显著高于A组和B组。表1 治疗前后患者FSH、LH、T及E2浓度变化分组FSH（略）注:与同组治疗前比较,P<0.05，P<0.01。表2 A、B、C 3种治疗方式对患者子宫内膜厚度、成熟卵泡数目及妊娠率的影响分组子宫内膜厚度
（略）注:与C组比较,*P<0.05。
3 讨论
PCOS患者内分泌系统紊乱，体内雄激素水平升高，并出现持续性无排卵，严重影响育龄妇女的孕育。近年的研究反复发现PCOS患者产生胰岛素抵抗，集体代偿性高胰岛素水平可能导致了雄激素水平的升高及排卵异常。本研究发现，使用二甲双呱的患者血清胰岛素水平下降，证明了其能通过增强外周组织胰岛素的敏感性而降低血雄激素水平，并可能改善PCOS患者生育功能。来曲唑作为第三代芳香化酶抑制剂，一方面可通过解除雌激素对下丘脑/垂体的反馈抑制作用促进促性腺激素分泌，诱导卵泡生长发育；另一方面抑制雄激素向雌激素的转化，导致卵巢局部雄激素浓度提高，增强卵泡对FSH 的敏感性，提高PCOS 患者对促排卵药物的敏感性［5］。本研究发现服用 LE的患者FSH水平有所降低，LH及E2水平显著下降，表明LE FSH敏感性，同时能维持理想的E2水平。此外，LE的代谢周期短（半衰期约42h），停药后可以从体内迅速清除，而且LE不占用雌激素受体，因而副作用更小。本研究联合运用LE和二甲双呱促进PCOS排卵，取得了良好的效果。一方面患者胰岛素水平下降，减轻了高胰岛素水平刺激卵巢导致的雄激素增多症及协同放大LH的作用；另一方面刺激中枢神经系统诱导卵泡的生长；二者共同使用获得了较好的促排卵效果，联合用药组的子宫内膜厚度达到9.2mm，且成熟卵泡数最接近1的正常生理状况，患者妊娠率达到46.4 %。因而LE与二甲双呱联用较单独使用可获得更好的促排卵效果。
【参考文献】
［1］林秀英. 多囊卵巢综合征病因学研究进展［J］. 吉林医学，2008，29（12）：973～975.
［2］Mitwally M F，Casper R F. Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with aninadequate response to clomiphene citrate［J］. Fertil Steril，2001，75（2）：305～309.
［3］Atay V，Cam C，Muhcu M，et al. Comparison of letrozole and clomiphene citrate in women with polycystic ovaries undergoing ovarian stimulation［J］. Journal of International Medical Research，2006, 34（1）：73～76.
［4］Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis［J］. Endocrine Reviews，1997，8（6）：774～800.
［5］张颖，向阳. 芳香酶及其抑制剂在妇科领域中的应用［J］. 中华妇产科杂志，2005，40（4）：280～283.
作者单位：第四军医大学西京医院， 陕西 西安 710032.