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所谓“难治性”，也称为“治疗抵抗”（treatment-resistant），是指对治疗干预反应不良者。而所谓有效（对治疗有明显反应）与无效（对治疗反应不良）之间是一个连续统一体，其间难以划出截然的界限。然而在不同时期，对治疗的期望程度及治疗方法不同，对“难治性” 又有不同的理解。
历史上，最早描述“难治性精神分裂症”现象存在是源于20世纪30年代通过注射胰岛素治疗精神分裂症的过程中。然而，由于在抗精神病药物问世之前，人们普遍认为精神分裂症是无法治疗的，而且全世界的精神病医院中住满了或多或少已经被认为无用而被社会抛弃的患者。因此，人们对此未予重视。
1952年，氯丙嗪的问世革新了人们对这类疾病的态度，它不仅导致了世界范围内被关锁在精神病医院里的患者的数量的减少，同时还引发了人们对这种疾病的态度的彻底的改变。然而，并非所有的精神分裂症患者都能在药物治疗下缓解。自60年代以来，不断有报道，应用经典抗精神病药物治疗精神分裂症时，不少患者症状顽固，难以治疗，甚至换用几种不同结构的抗精神病药物，效果仍然不满意，有的甚至继续恶化。因而，这些患者往往成为长期住院的主要人群，人们将这类患者称为“难治性精神分裂症”。目前，随着新型抗精神病药物的不断开发和应用，对精神分裂症治疗及其疗效因素的研究不断深入，难治性患者的治疗问题成为精神分裂症治疗学领域内的热门研究课题之一。
1 难治性精神分裂症的概念［1-4］
所谓“难治性”，就是“治疗抵抗”，它是指按照通常的方法进行治疗而不能获得理想的疗效。然而，在临床精神医学领域，“难治”仍然是一个相当暧昧的概念，这是因为，由于精神分裂症的诊断标准不同、预后不同，对抗精神病药物疗效评估也就不同。而且，是否有一个通用的方法适合所有患者？获得什么样的治疗反应才算有效，不同的人又有不同的理解。
在20世纪70年代，住院超过2年的慢性精神分裂症就是“治疗无反应”（nonresponse）的标准，由于社会心理康复的不配套或社会对该病的错误认识，病人的不依从性很高，也不愿住院治疗。但是，严重的症状和损害并不能总通过住院来解决，因此长期住院治疗就变得越来越少，但由此人们也派生出了治疗抵抗的另一个指标，即反复住院，然而这样的概念是对治疗没有益处的，也不可能正确理解社区治疗对病人相关障碍的治疗，所以，很明显的是，用慢性病理过程来限制治疗抵抗的概念就不能适宜于首次发作的病人的治疗抵抗［1］。无论用药与否，阳性症状的持续存在也曾被认为是具有特征性的“治疗无反应”，显然，这样不利于对其它症状的认识。更何况典型抗精神病药物对阳性症状是有明确效果的，现在的非典型抗精神病药物对阴性症状和认知功能也有特殊的疗效，因此，症状的持续存在也不是认识难治性病例的方法［1，3，4］。
一种症状的存在显得单一，那么，应用临床整体印象（CGI）来进行包括症状和社会心理功能在内的评估是否可以来界定治疗上的无反应，虽然这是一种进步，对疾病的评价也有了广泛的内容，但是，这样却低估了一些残留症状的危害性。因此，对难治性的认识就显得很复杂，界定的范围也就有很大的差异，不同的学者便纷纷提出了自己的不同的观点，我们通过索引资料发现［3-6］。
Dencker（1988）认为，难治性精神分裂症系指持续的、通常是一生的病程，伴有社会职业功能障碍及各种临床缺损症状。
Kane（1988）指出，难治性精神分裂症的标准是，5年内曾用抗精神病药物治疗，所用药物至少分属不同化学结构，剂量相当于氯丙嗪每日1 000mg，3个疗程，每疗程至少6周而症状未见明显好转，5年内精神功能持续不佳。用下面的表述将会更全面的表达Kane的观点Kane的难治性精神分裂症的定义如下［3］。
1.1 临床治疗史 ①过去5年功能从来没有恢复到比较好的水平；②5年内曾用抗精神病药物治疗，所用药物至少分属不同化学结构，剂量相当于氯丙嗪每日1 000 mg，3个疗程，每疗程至少6周而症状未见明显好转，5年内精神功能持续不佳。
1.2 横断面观察 ①BPRS总分大于或等于45分；②下列的BPRS项目至少有2项大于4分：概念紊乱、不寻常的思维内容、幻觉；③CGI大于4分（指疾病严重性）。
1.3 纵向的变化 BPRS的治疗减少率小于20%（60mg/d的氟哌啶醇治疗）加下列之一：①治疗后BPRS仍然大于35分；②CGI大于或等于3分Dremner（1990）认为，难治的定义为被确诊为精神分裂症，应用了合理和充足的常规药物治疗以及社会心理治疗，仍持续存在精神症状并伴有严重的功能缺陷或行为异常。对难治性精神分裂症诊断或认定要谨慎，它需要持续的阳性症状和精神病性的特征症状至少2年为标准。
Marder（1995）指出，难治应是一个广泛的定义，它包括对部分药物有效的病人，发病较早，缺乏显著性症状以及不能耐受常规药物剂量的病人。
Morrison（1996）认为，难治性是指诊断正确的患者，接受不同类型的抗精神病药物，以不同的给药途径，足药量、足疗程的治疗未能获得满意的疗效。
Kane（1996）根据自己的临床经验以及他人在难治性精神分裂症方面的研究结果，对自己在1988年的概念进行了修订，其内容包括［3］：①过去5年对3种药物剂量和疗程适当的抗精神病药物（3种药物至少有2种化学结构是不同的）治疗反应不良；②患者不能耐受抗精神病药物的不良反应；③即使有充分的维持治疗或预防治疗，患者仍然复发或恶化。以上定义至少包含以下2个方面：①持续病程达5年以上；②尽管目前已经给予足够的治疗，但仍有阳性症状存在。为验证定义的可信性，Kane等（1996）组织的多中心研究显示，符合上述标准的患者中，随机给予氯丙嗪治疗，则有效率仅为4%，或BPRS总分变化不显著，说明该定义的可信性还是比较好的。
Juarez-Reyes（1997）在一项流调研究中定义的难治性包括：至少接受2种抗精神病药物，至少相当于氯丙嗪日量600 mg，至少治疗4周无效的患者、有TD的患者［6］。
然而，从临床研究的角度来看，即使是Kane的定义仍不具备良好的可操作性。如治疗至少维持多长时间可谓足够疗程？使用多大剂量为足量？以使用多少种药物可既有利于观察方便又有利于客观评定？维持疗效应采取什么样的标准等。对此，刘铁榜（2000）提出［7］，药物治疗时间一般不应少于12周，既往使用药物种类数量，可按系统观察二个不同化学结构的药物处理，治疗剂量由于个体差异的影响，不必过分强调是否给予超常规剂量治疗，而可根据其是否达到有效血药浓度，是否为常规有效治疗剂量范围这二个标准来判断。至于评定疗效的标准，虽先后有人提出用BPRS的减分率或采用效能指数作为评定疗效的指标，但仅根据精神病理症状改善程度考察疗效难免有失偏颇，因而应考虑适量采用精神药理学、社会功能及生活质量、药物治疗的依从性、患者主观体验、风险/效益比等全面的疗效评定标准。
2 难治性精神分裂症的治疗［4-6，8-10］
2.1 经典抗精神病药物的治疗
2.1.1 增大剂量 既往曾用某药有轻度改变者，加大剂量可能会有良好的反应。特别是对于有敌对或攻击行为时，选用大剂量、低效价、低EPS、镇静作用强的抗精神病药物，效果较好。
2.1.2 停药试验 20世纪80年代初期，有文献报道，当应用大剂量药物或联合用药效果不理想时，可采取骤然停药的方法观察。此法可有利于重新考虑诊断并消除由于大剂量或联合用药所导致的药源性精神症状和锥体外系副作用所致迟滞和无欲等表现，但现在支持此观点的很少。
2.1.3 辅助用药［8］ 一些研究提示，抗精神病药物加碳酸锂、抗癫痫药物、苯二氮类药物以及β-受体阻滞剂等辅助药物可有一定的疗效。如应用碳酸锂对难治性病例有效，特别是伴有情感障碍者；抗癫痫药物丙戊酸钠既可以预防氯氮平所导致的惊厥或癫痫副作用，又可以增加后者的疗效；卡马西平对那些EEG不正常及有冲动、兴奋激动的患者有效，但卡马西平可降低抗精神病药物的血药浓度；加用苯二氮类药物有可能减轻激动和阳性症状与阴性症状；加用心得安可对难治性病例有一定得疗效。但应注意，目前加用以上辅助药物的研究报道往往或是在研究中存在一些缺陷，或是一些报道相互矛盾。因此，合用辅助药物治疗的证据尚不充分。
2.2 非典型抗精神病药物［1，6，9］
2.2.1 氯氮平［1，6］ 目前国内外一致认为，氯氮平是治疗难治性精神分裂症疗效最为肯定的抗精神病药物。大量资料表明，氯氮平可使30%～60%的以往治疗无效的患者获显著的临床改善。氯氮平对精神分裂症的阴性症状和阳性症状都有效。而且，对于精神分裂症的冲动行为和攻击行为、自伤及其他暴力行为，氯氮平也是相当有效的。氯氮平治疗难治性精神分裂症的疗效，不仅优先于传统抗精神病药物，而且较其他非典型抗精神病药物也要略胜一筹。很多的研究表明，氯氮平治疗难治性精神分裂症的临床疗效与血药浓度密切相关。血药浓度在350~420 ng/ml时疗效明显。最近的研究还表明，低剂量（当然也是低血药浓度）在治疗难治性精神分裂症患者时与高剂量的氯氮平具有相同的效果，而且还很少出现副反应。氯氮平的另一个优点是不容易产生锥体外系副作用，因此对于难治性精神分裂症患者，宜尽早使用氯氮平。但应注意的是，使用氯氮平有导致粒细胞减少的危险。英国资料发现，氯氮平治疗1年后，粒细胞减少的累计发生率约为0.8%。在使用期间应定期监测血象。
2.2.2 维思通［6］ 它作为苯丙异恶唑衍生物，阻断5-HT2与D2受体，与现今其他抗精神病药物结构完全不相同。它与氯氮平的不同点在于，它可以在有效治疗量时，减少脑垂体催乳组织的多巴胺活动而刺激催乳素分泌的增加。由于维思通对阴性症状和阳性症状均有效，被认为具有治疗难治性精神分裂症的潜力，近年来的临床实践已经证明了这一点。Marder等（1994）对388例平均病期达15.7年、最近平均住院29.3周、符合DSM-III-R精神分裂症诊断标准、疗效一直不好的患者进行双盲对照研究，结果表明，维思通对难治性患者的疗效优于氟哌啶醇。Kopala（1997）在加拿大温哥华对117例难治性患者进行了研究，用3种药物进行治疗，即维思通（7±3 mg/d）、氯氮平（390±200 mg/d）和典型抗精神病药物（氯丙嗪等价剂量790±575 mg/d），结果发现，维思通组、氯氮平组的有效率均为1/3，而典型抗精神病药物的有效率不到10%，以上这些研究结果虽然提示，维思通对难治性精神分裂症的效果优于典型抗精神病药物，而与氯氮平相似，但迄今为止，维思通对难治性患者的有效性还没有代替氯氮平，可能与应用的和研究的比较少有关，但同时还需要进一步在分类更明确的病人中作长期、大样本的对照研究。
2.2.3 奥氮平［9］ 这也是一种新型抗精神病药物。化学结构属于噻吩苯二氮类，它对5-HT2A、5-HT2C、5-HT3、5-HT6、D1、D3、D4、M1-5、α1、H1受体有高亲和力，即与氯氮平的受体作用谱相似。受体结合研究显示，奥氮平与精神分裂症相关的主要受体具有相互作用，与氯氮平一样对中脑边缘系统有选择性，且对5-HT的亲和力高于D2受体。现有证据提示，氯氮平的非典型作用特征不可能是单一作用的结果，而更有可能是由于它对一些不同神经递质受体的非特异性以及相互作用，换句话说，氯氮平的较好疗效和较少锥体外系作用在奥氮平有充分的体现，可能与对中脑边缘系统的选择性作用有关，在这些方面，奥氮平与氯氮平基本相似。同时，应用奥氮平治疗一批包括32例以前氯氮平治疗时出现粒细胞减少症或粒细胞缺乏的病人，未见其有血液毒副反应。这些结果提示奥氮平对于难治性精神分裂症具有潜在效果和安全性。Beasley（1997）领导的一项全球多中心临床试验，其中4项双盲对照研究结果提示，奥氮平对阳性症状疗效明显优于氟哌啶醇。Conley（1998）对103例难治性精分裂症病人服用氟哌啶醇进行6周治疗，其中84例治疗无效，而后随机分为二组分别服用奥氮平或氯丙嗪进行比较。结果，奥氯平有7％病人治疗有效，而氯丙嗪则没有病人治疗有效，且奥氮平组副作用轻微。Breier等（1999）对奥氮平与氟哌啶醇在治疗难治性精神分裂症时的效果进行了观察，结果提示奥氮平在各项指标上均优于氟哌啶醇。
2.3 非药物治疗
2.3.1 心理治疗［5］ 既往，人们普遍重视遗传学和生物学等方面在解释精神分裂症病因和病理机制方面的重要作用，加之精神药物的广泛应用，忽视了心理治疗应有的作用。事实上，遗传学和生物学研究并不能完全解释精神分裂症的全貌，抗精神病药物也存在明显的局限。近来，人们逐渐认识到本病是由生物、心理、和社会环境因素相互作用形成的，许多心理、社会因素如社会支持系统，家庭环境等均与本病有关，对于难治性患者来说，更应重视心理治疗、家庭治疗的重要作用。
近年来出现了许多认知行为治疗（CBT）技术，这些技术作为对难治性患者的辅助手段是有效的。CBT最基本的要点是促进患者自知力的恢复。Kuipers（1996）描述了一个CBT模式。治疗针对三个重要目标或其中的任何一个：①减少诸如妄想和幻觉等精神病理性症状导致的苦恼和干扰；②增加病人对精神病理性障碍的了解，培养自我调节能力；③减少由失望，自我否定而引起的情绪障碍和悲观，自我放弃行为的发生。该模式对难治性患者具有意义的方法包括：①认知行为应付策略。为病人提供一系列处理精神病性体验的方法；②重新认识和心理调整。帮助患者重新对待精神病性体验，并暗示这些体验不是唯一的，引导患者改变对病态体验的认识；③明确目标和树立信心。不论是否继续存在心理功能障碍，把注意力集中于可能达到的有价值的短期和长期目标上，目的在于产生希望，树立信心；④转变观念。改变疾病导致的妄想信念；⑤矫正功能障碍的假设。通过上述一系列训练和调整，可改善患者的自知力，从而提高治疗依从性，帮助患者对其精神病性体验采取客观的态度，使他们对病态的妄想性解释重新归因于疾病，在此基础上有利于进行药物治疗；同时，自知力的获得可减轻患者因精神症状引起的烦恼，也为应用其他治疗提供了可能性。日益增多的证据表明，上述CBT模式能矫正以往药物难治的精神病症状。
2.3.2 家庭治疗［10］ 近20年来，许多国家再度兴起对家庭治疗具有深厚兴趣的趋势，并涌现出一些以不同理论为基础的学术流派，但尤多侧重于行为性与心理教育性，或二者结合性的干预措施，集中于家庭的交流、支持和解决问题的训练上，旨在改善患者的适应功能、提高家庭的应付、处理能力。研究表明，家庭对患者的态度和行为如何，与患者出院后的功能适应、复发风险和再住院有关。Zastowny等（1992）以严密的随机设计方案比较了行为性家庭干预（BFM）与支持性家庭干预（SFM），前者按Falloon模式设计而以训练家庭进行“解决问题”与“交流”技能为主；后者试图向患者及家庭提供尽可能充分的医疗服务及社区资源并以支持家庭、照顾患者为主。二者虽然都能减少患者的住院率。改善功能，减轻症状，改善家庭功能，改变家庭气氛，但二者相比，BFM在帮助患者及其家庭改进“解决问题”与“交流”技能方面略优于SFM，在复发率对比上，BFM组为53%而SFM组为47%。
2.3.3 社区治疗［1］ 社区精神医学的重要任务之一，就是在社区的层面上，实施和研究精神病的预防，治疗和康复；同时，还有利于开发和利用社区潜在的资源，动员各种力量，寻找多种途径，促进患者的康复。
前瞻性研究显示，中断维持治疗后，少数患者病情立即恶化。约三分之一患者有明显的精神病表现前可出现前驱症状，前驱症状持续1～3周，每个患者都带有其个性特征的一系列早期症状或复发迹象。及时发现，及早治疗可能终止复发。对于难治性患者来说，社区治疗机构在维持治疗，监测早期征兆和症状，及时给予治疗和指导，促进康复等方面都可以发挥积极的社会支持作用。
2.3.4 其他非药物治疗［1，10］
Friedel（1986）提出电痉挛治疗对于难治性精神分裂症有明显的疗效。其显效平均治疗次数为13.6次，但迄今缺乏双盲对照研究的支持，且对慢性精神分裂症患者的疗效是不肯定的，也有关于精神外科手术治疗的报道，采用立体定向损毁技术的手段，破坏双侧扣带回，双侧杏仁核，可望减少难治性患者的攻击性行为，但近期疗效不佳。
目前，人们开始注意难治性精神分裂症患者的社会心理康复的综合治疗问题。它包括各种形式的个体心理治疗，集体心理治疗，家庭治疗，行为治疗，环境治疗。社会技能训练，职业训练及各种类型康复治疗，对于改善难治性患者的社会适应与交流能力，情感障碍，药物治疗依从性，个人生活自理能力，减轻或延迟某些心理功能缺陷，提高病人的生活质量等方面均可发挥积极作用。
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（辽宁省鞍山市社会福利院，辽宁 鞍山 ）