氯氮平诱发白细胞减少与细胞因子的相关性分析

【摘要】  目的：探讨氯氮平诱发白细胞减少与细胞因子的关系。方法：监测采用氯氮平治疗的精神分裂症住院患者的全血细胞计数，选取服药后发生白细胞减少的患者作为研究对象，在患者发生白细胞减少时以及恢复正常后分别采样，采用酶联免疫吸附法检测两次的血浆IL-2、IL-6的水平，并以30例健康志愿者作对照。结果：1.发生白细胞减少时研究组的IL-2水平显著高于对照组（P﹤0.05），IL-6水平显著低于对照组（P﹤0.05）。2.研究组白细胞计数恢复正常后较白细胞减少时有显著性升高（P﹤0.05），白细胞计数恢复正常后的IL-2、IL-6水平与白细胞减少时比较均有显著性升高(P均﹤0.05)。3.白细胞计数与IL-2水平呈正相关 （P﹤0.05），白细胞计数与IL-6水平呈正相关 （P﹤0.05）。结论：提示氯氮平诱发白细胞减少，可能是氯氮平在治疗精神病的过程中，引起IL-2、IL-6水平的降低，导致造血系统调节功能的紊乱，从而引起白细胞减少。

【关键词】  氯氮平 白细胞减少 细胞因子

　　The relativity study of leucopenia clozapine-induced and cytokines

　　ZHOU Xiao-liang, HE Chun-zheng, ZHANG Chang-yong

　　(Wuhan Mental Health Center, Hubei 430022, China)
   
　　【Abstract】  Objective：To explore the relationship of clozapine-included leucopenia and cytokines. Methods:Monitoring complete blood count of first-episode schizophrenic clozapine-induced in hospital, select the patients leucopenia post-treatment to the study group, survey the levels of Interleukin-2 (IL-2)and Interleukin-6 (IL-6) in plasma while leucopenia and after normal with ELISA, and 30 healthy volunteers as controls. Results: 1. the IL-2 level of study group was significantly higher than control group（P﹤0.05）, the IL-6 level of study  group was significantly lower than control group（P﹤0.05）. 2. In the study group, the second count of leucocyte was significantly higher than the first（P﹤0.05）, the second IL-2 and IL-6 level after count of leucocyte normal was significantly higher than which while leucopenia（P﹤0.05）. 3.There was significantly correlation between the count of leucocyte and the IL-2, IL-6 level in the study group（P﹤0.05）.Conclusions: The study indicates the likely mechanism of leucopenia in clozapine treatment. In the course of treating the patients of schizophrenia with clozapine, clozapine change the levels of cytokines, cause the turbulence of accommodate function of blood system, thereby, the leucocyte decreased.
   
　　【Key words】Clozapine; Leucopenia; Cytokines
       
　　氯氮平属于非典型抗精神病药，其有效的抗精神病性症状作用和极少的锥体外系不良反应被临床广泛应用于精神分裂症患者的治疗。但氯氮平诱发白细胞减少的危险性较高，且发生机制不明。目前国内外对其发生机理的研究很多，有人认为是个体变态反应所致［1］，有人认为是药物毒性所致［2，3］。本文从免疫学的角度出发，综合国内外的有关研究，以IL-2，IL-6为评价指标，探讨氯氮平诱发的白细胞减少与细胞因子的相关性。

　　1  对象和方法

　　1.1  对象

　　1.1.1  研究组  35例，均为2004年11月-2006年5月在我院住院的首发精神分裂症患者，符合CCMD-3诊断标准，男14例，女21例，年龄17~67岁，平均（40±14）岁，入院前均未接受过抗精神病药治疗，排除有其它家族性遗传病史、血液系统和免疫系统严重疾病史及其它严重的躯体疾病。每周监测患者血象。服用氯氮平后发生了白细胞减少者(外周血白细胞计数＜4.0×109/L )入组， 平均血细胞计数为（3.13±0.42）×109/L 。

　　1.1.2  对照组  我院健康体检职工30名；男14例，女16例，年龄20~52岁，平均（36±11）岁，两组受试者均对本研究知情同意。经t检验两组在年龄及性别间无显著性差异（P＞0.05）。

　　1.2  方法

　　1.2.1  标本的采集和处理  患者住院期间单一服用氯氮平治疗，常规加量，两周达到治疗剂量，剂量范围为150~300 mg/d。每周监测患者的血象，若发现外周血白细胞计数＜4.0×109/L的患者，立即抽取病人静脉血3 ml肝素抗凝，4 000 r/min离心分离血浆，-20 ℃保存待检。在病人停药并作相关处理的同时密切监测病人血象，当病人血象恢复正常(外周血白细胞计数为4.0~10.0×109/L)时，抽取静脉血3 ml，4 000 r/min离心分离血浆，-20 ℃保存待检。对照组只检测1次，抽取静脉血3 ml，分离血浆，-20 ℃保存待检。

　　1.2.2  标本的检测  采用酶联免疫吸附法（ELISA）检测血浆IL-2、IL-6的浓度，采用Labsystems Dragon酶标仪，试剂盒均从美国Rapid Bio公司购进。严格按照试剂盒使用说明进行各步骤实验操作。

　　1.2.3  数据处理  血浆中的IL-2、IL-6水平均以均数±标准差表示，研究组与对照组比较采用独立样本均数t检验，研究组白细胞减少恢复前后比较采用配对t检验，研究组血象与细胞因子的关系采用Pearson相关分析，所有统计学分析均在SPSS 11.0统计软件上完成。

　　2  结果

　　2.1  研究组发生白细胞减少时与对照组IL-2、IL-6水平的比较（见表1）

　　表1  研究组发生白细胞减少时与对照组IL-2、IL-6水平（x±s）的比较（略）

　　2.2  研究组白细胞减少时与恢复正常后IL-2、IL-6水平的比较（见表2）
　　
　　表2  研究组白细胞减少时与恢复正常后白细胞计数，IL-2、IL-6水平（x ±s）的比较（略）

　　2.3  研究组白细胞计数与细胞因子的相关性分析  将研究组白细胞计数分别与IL-2、IL-6水平作Pearson相关分析，结果显示，白细胞计数与IL-2水平呈正相关 （r =0.885，P=0.025），白细胞计数与IL-6水平呈正相关 （r=0.863，P=0.030）。

　　3  讨论
   
　　本研究发现，研究组的IL-2水平显著高于对照组，IL-6水平显著低于对照组，提示在使用氯氮平治疗精神分裂症患者的过程中，患者发生白细胞减少时有IL-2水平增高，IL-6水平减低。Reya等研究发现,IL-2缺乏的小鼠模型65％~75％有骨髓细胞和多形核细胞发育异常, 50％有粒细胞前体细胞减少,指出IL-2缺乏是引起粒细胞减少的因素［4］，与本研究相悖。师天元等研究发现精神分裂症患者有免疫系统功能亢进［5］。我们推测，可能IL-2水平增高是精神分裂症患者免疫系统紊乱所致。Rodriguez等研究表明,IL-6不足影响骨髓前体细胞的增殖和粒细胞集落刺激因子的发育，导致造血功能的紊乱［6］，与本研究相符。研究组在白细胞计数恢复正常后检测的IL-2、IL-6水平与白细胞减少时比较均有显著性升高，提示随着患者白细胞计数的增加，IL-2、IL-6水平有明显的增高，与Reya、Rodriguez等观点相吻合。将研究组白细胞计数与IL-2、IL-6水平作相关性分析，结果提示患者的白细胞计数与IL-2、IL-6水平呈显著正相关，提示在氯氮平诱发白细胞减少的过程与IL-2、IL-6水平有相关性，患者白细胞计数的水平可以通过其细胞因子的表达水平反映出来。
   
　　近年来的研究发现, 氯氮平在治疗精神分裂症的过程中有免疫抑制作用，能引起人体白细胞介素2（IL-2），白细胞介素6（IL-6）水平的改变［7，8］,IL-2、IL-6等细胞因子参与人体造血过程的调节［9］。那么，我们是否可以推论氯氮平诱发白细胞减少，可能是由于病人在使用氯氮平治疗精神病的过程中，引起IL-2、IL-6水平的降低，导致造血系统调节功能的紊乱，从而引起白细胞减少。
   
　　目前，临床上对氯氮平诱发白细胞减少的预防只是监测白细胞计数，待病人发生了白细胞减少之后再采取措施，这给医疗过程带来很大的风险。我们建议，在使用氯氮平治疗精神分裂症的过程中，是否可以监测患者IL-2、IL-6的水平，提前预防白细胞减少的发生，做到安全用药。本研究讨论的指标毕竟有限，在今后的研究中，我们将努力找到更多、更灵敏的监测指标，提前预防白细胞减少的发生。

【参考文献】
  　　［1］ Sedky K, Lippmann S. Psychotropic medications and leukopenia［J］. Curr Drug Targets, 2006，7(9):1191-1194.

　　［2］ Lopez-Garcia P, Teresa Rodriguez J, De Castro P,et al. Association between clozapine-induced agranulocytosis and HLA subtyping［J］. J Clin Psychiatry. 2006，67(10):1652-1653.

　　［3］ Guzelcan Y, Scholte WF. Clozapine-induced agranulocytosis: genetic risk factors and an immunologic explanatory model［J］. Tijdschr Psychiatr，2006，48(4):295-302.

　　［4］ Reya T, Contractor NV, Couzens MS,et al. Abnormal myelocytic cell development in interleukin-2 (IL-2)-deficient mice: evidence for the involvement of IL-2 in myelopoiesis［J］. Blood，1998，91(8):2935-2947.

　　［5］ 师天元，郭新胜，张红梅. 首发精神分裂症患者血浆细胞因子水平及氯氮平治疗的影响［J］. 中国行为医学科学，2004,13(2):173-174.

　　［6］ Rodriguez Mdel C, Bernad A, Aracil M, et al.Interleukin-6 deficiency affects bone marrow stromal precursors, resulting in defective hematopoietic support［J］. Blood，2004，103(9):3349-3954.

　　［7］ Pollmacher T, Schuld A, Kraus T,et al. On the clinical relevance of clozapine-triggered release of cytokines and soluble cytokine-receptors［J］. Fortschr Neurol Psychiatr，2001，69（Suppl 2）:65-74.

　　［8］ 王长虹，李 晏，贾福军，等.精神分裂症患者氯氮平治疗前后免疫指标的变化［J］.中华精神科杂志，2002，35（3）：143-147.

　　［9］ Brox meyer H E. Regulation of hematopoiesis by chemokine family members［J］.Int J Hematol,2001,74(1):9-17.

作者单位：武汉精神卫生中心，湖北 武汉 430022