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【关键词】 心衰
心衰是大多数心血管疾病的最终归宿，也是最主要的死亡原因。随着年龄的增长，心衰的发病率显著上升。Framingham研究显示，在45～94岁年龄段，年龄每增加10岁，心衰的发病率约翻一番［1］。根据我国心衰病因谱显示，高血压病、冠心病与风心病是心衰的主要发病原因［2］。而目前二者的发病率呈逐年增加趋势，这一点与我国目前步入老龄化社会与人民生活水平提高，膳食结构改变是密不可分的。因此，可以预计，我国的心衰发病率会呈明显上升趋势，人群中心衰患者的人数会不断扩大，从而对我国心血管和老年病防治领域构成了新的更加严峻的挑战。如何进一步降低心衰的发病率，如何改善心衰患者的生存质量，如何进一步降低心衰的死亡率，已经摆在我国医务工作者的面前，成为我们工作的目标。
1 慢性心衰的诊断及其进展
1.1 临床表现 慢性收缩性心衰的临床表现：①左心室增大，左心室收缩末期容量增加及LVEF≤40%；②有基础性心脏病病史，症状及体征；③有或无呼吸困难，乏力和液体潴留（水肿）等症状。慢性舒张性心衰的临床表现：①左心室正常,LVEF≥50%；②左室舒张末压和容量均升高；③常见于冠心病，高血压和肥厚性心肌病。
1.2 X线胸片 可显示心脏增大，肺淤血的情况有助于判断左心衰竭的严重程度。
1.3 超声心动图 可用M型，二维或多普勒超声技术测定左室的收缩和舒张功能：①定量房室内径，室壁厚度，瓣膜狭窄，关闭不全程度等，定性心脏几何形状，室壁运动，瓣膜及血管结构，同时可测定左室舒张末期容量（LVEDV）和收缩末期容量（LVESV）计算LVEF；②区别舒张功能不全和收缩功能不全，LVEF≤50%为左室收缩功能不全；③LVEF及LVESV是判断收缩功能和预后最有价值的指标。
1.4 核素心室造影及核素心肌灌注显像 前者可准确测定心室容量，LVEF及室壁运动；后者可诊断心肌缺血和心肌梗死，对鉴别扩张型心肌病和缺血性心肌病有一定帮助。
1.5 心电图 可提供既往心肌梗死，左室肥厚，广泛心肌损害及心律失常信息。其主要检测心脏电生理活动和心肌缺血表现，对心脏的机械活动收缩，舒张功能相对性差。
1.6 左心室造影 主要用于：①观察左室壁心肌运动情况和左心室大小；②观察二尖瓣，主动脉瓣返流；③测定左室舒张末期最大心室容量，收缩末期最小心室容量，计算左室心输出量（CO），心指数（CI）及LVEF等。
1.7 有创性及无创性血流动力学 前者采用漂浮导管，测定各部位压力和血液氧含量，计算CO、CI和肺小动脉楔压（PCMP）；后者应用无创血流动力学检测系统测定CO、每搏心输出量（SV）、CI、LVEF、外周血管阻力等。
1.8 磁共振成像 通过检测和计算左室容积、SV、LVEF、短轴缩短率及CO等指标评价心功能。
1.9 判断存活心肌评价心功能 常用刺激心肌收缩力储备的小剂量多巴酚丁胺超声心动图负荷试验（DSE），核素心肌灌注显像（201TI和 99mTC-MBI SPECT）及代谢示踪剂氟脱氧葡萄糖（FDG）判断心肌活性的正电子发射断层摄影（PET）。
1.10 生物标记物在心衰诊断与预后评估中的应用 心衰的生物标记物有：①心脏遗传标记物，②神经内分泌激素标记物，③左室重构标记物，④心肌坏死标记物，⑤炎症标记物，⑥血流动力学负荷标记物，⑦血栓形成标记物。目前，生物标记物检测主要应用于研究，未进一步在临床上推广使用，主要由于生物标记物的检测目前尚缺乏金标准和统一的方法。
1.11 心功能不全判定标准［3］ 目前，临床上评估心功能的标准主要有以下三种：①1928年，美国纽约心脏病学会（NYHA）将心功能分为四级（主观分级）：Ⅰ级，有心脏病，日常活动无心衰症状；Ⅱ级，体力活动轻度受限，重体力活动出现心衰症状（呼吸困难，乏力）；Ⅲ级，体力活动明显受限，低于日常活动出现心衰症状；Ⅳ级，体力活动完全受限，休息时出现心衰症状。②1994年，美国心脏病学会（AHA）采用心电图，负荷试验，X线，超声心动图评估心脏病严重程度，并分为四级（客观分级）：A级，无心血管疾病的客观依据；B级，有轻度心血管疾病的依据；C级，具有中度心血管疾病的依据；D级，具有重度心血管疾病的依据。③ 6分钟步行试验：在特定的情况下，测量在规定时间内步行的距离。6分钟步行试验不但能评定患者的运动耐力，而且可预测其预后。具体操作：要求患者在平直走廊里尽可能快走，测定6分钟步行距离，<150 m为重度，150～425 m为中度，426～550 m为轻度心功能不全。
2 慢性心衰的治疗及进展
2.1 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）拮抗治疗
2.1.1 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 多项国际实验均表明，ACEI能够降低左室功能不全患者的病残率和病死率，是心衰治疗的基石和首选药物。ACEI主要通过抑制RAS和抑制缓激肽的降解，逆转心衰的不良血流动力学，改善心室和血管的重构。ACEI应用的现代观点［4］：①全部心衰患者，包括NYHA I级或无症状性心衰(EF<35%～40%)，均需应用ACEI，除非有禁忌症或不能耐受；②当前或近期有体液潴留而没有使用利尿剂的病人，不宜使用ACEI；③ACEI的临床疗效的发挥通常需要数周、数月或更长时间，即使症状改善不显著，仍可减少疾病进展的危险性；④从小量开始，逐步递增至最大耐受量或目标剂量，而不按症状的改善来调整剂量。一旦剂量调整到目标剂量或最大耐受量，应长期服用；⑤冠心病心衰患者并用阿司匹林，可能减弱ACEI的作用（因其抑制激肽介导的前列素合成）。
2.1.2 血管紧张素Ⅱ的1型受体阻滞剂（ARB）和醛固酮受体拮抗剂 ARB可以阻断AT1受体介导的作用，是受体水平的阻滞。目前，对于不能耐受ACEI制剂的患者可考虑用ARB，其禁用与慎用对象与ACEI类似。适用于NYHA II～IV级HF，可改善病死率，治疗HF有效，但未证实其疗效相当于或胜于ACEI，能耐受ACEI者不宜用ARB替代，有β受体阻滞剂禁忌症时，可将ARB和ACEI合用。ARB和ACEI一样，能引起低血压及肾功能恶化。
醛固酮受体拮抗剂，以往这一类药物是作为利尿剂使用的，目前认为醛固酮在HF的病理生理机制中起重要作用，它促使血管和心肌纤维化，钾和镁丢失，交感激活，副交感抑制及压力感受器失调 。长期应用ACEI血中醛固酮水平不能保持稳定，持续的降低，即所谓的“醛固酮逃逸（ALD escape）现象”［5］。而醛固酮受体阻滞剂的应用可以预防该现象，从而进一步抑制ALD的有害作用，取得更大疗效。ALD拮抗剂螺内酯与ALD化学结构相似，能在靶细胞受体水平上与其发生拮抗。对近期或目前为重度心衰（NYHAⅣ级）的患者在应用ACEI和利尿剂的基础上推荐使用小剂量的螺内酯（20 mg/d），可以显著改善患者症状，减少因CHF的住院时间，延长患者生存期，改善生存率，而对轻、中度心衰的有效性与安全性则尚有待确定。螺内酯最重要的不良反应是高钾血症和男性乳腺增生症（10%），因此在开始螺内酯治疗后最好停用或减少补钾药物。另外一个治疗心衰的醛固酮拮抗剂依普利酮（Eplerenone）是最新的药物，受体选择性高于螺内酯，很少引起男性乳腺发育和黄体酮刺激［6］，具有抗纤维化和抗神经体液特性，可能在HF的治疗中发挥更大作用，评估该药对心衰发病和病死率影响的试验（EPHESUS试验）正在进行之中［7］。目前FDA已经批准该药用于急性心肌梗死后心力衰竭的治疗。
2.2 交感-肾上腺素能系统（SNS）拮抗治疗
2.2.1 β受体阻滞剂 β受体阻滞剂不仅能改善心功能，缩短住院日，提高生存质量，而且能降低患者的病死率。其作用主要是通过抑制β肾上腺受体的活性，防止交感神经对衰竭心肌的恶性刺激。心衰指南只推荐应用临床试验证实有效的制剂：琥珀酸美托洛尔，比索洛尔和卡维地洛。关于剂量问题，2005年新指南认为应尽量达到临床试验推荐的靶剂量。但有试验提示，剂量滴定还应以目标心率为准，即达到β受体有效阻滞的剂量。至清晨静息心率55～60次/分，即为最大耐受量或靶剂量［8］。β受体阻滞剂治疗心衰的作用主要表现在：降低周围循环阻力，减轻心脏的后负荷；减慢心率，降低心肌耗氧量；减少NE的过度刺激，有利于降低心肌的增生、肥厚、以及过度氧化，有可能延缓心肌的死亡和凋亡；改善舒张功能；减少心律失常的发生。多项临床大样本试验结果表明，β受体阻滞剂能显著降低慢性心衰病人的猝死以及心衰所致的死亡，并且能改善病人的心脏收缩功能（LVEF增高），提高病人的生活质量。β受体阻滞剂长期治疗还可使已发生的心室重塑逆转。
2.2.2 其他抗肾上腺素药物 莫索尼定（moxonidine）是中枢性交感神经传出抑制药，其对CHF的动力学和神经激素调节有益，但其不良反应甚多，与此相关的临床试验已停止。而意大利Chiesi公司开发的心衰治疗药CHF-1025（nolomirole）为多巴胺D2受体和肾上腺素α2受体混合阻断剂，能够口服，目前正在进行临床试验（ECHOS）［9］。
2.2.3 抗内皮素药物 内皮素-1（ET-1）是迄今最强烈的血管收缩剂，作用与AngⅡ相似但强于后者10倍,对心脏和周围血管的结构和功能均有不良作用。内皮素系统过度激活可加重心肌损害，产生血流动力学恶化和不良预后。目前，两类内皮素-1拮抗剂正被研究，一类是阻断内皮素-1受体，一类是抑制内皮素转换酶，该酶在内皮素合成中有作用。正常生理状态下，EF-1作用很小，但病理情况下缺血和AngⅡ水平异常升高，或心肌受损后健康心室壁机械负荷过重，均能使ET-1过度表达，造成血管痉挛，心肌纤维化，平滑肌细胞裂解，凋亡，心肌细胞胚胎期基因谱活化等。在动物试验中，ET拮抗剂治疗心衰得到积极的效果。但在临床试验中，无论选择性与非选择性ET受体拮抗剂，均未显示出对CHF的有益作用。目前，尚无临床证据支持将ET拮抗剂用于CHF的治疗。
2.2.4 中性内肽酶(NEP)抑制剂，NEP/ACE双重抑制剂 心钠素ANP和脑钠素BNP在心力衰竭无症状时已有升高，且二者都与心力衰竭恶化程度相关。NEP是利钠肽（心房利钠肽ANP和脑利钠肽，BNP）的降解酶，同时能够降解AngⅡ和其他缩血管因子。NEP抑制剂既能阻断AngⅠ向AngⅡ转化，也能阻断利尿钠肽和（或）扩血管肽（缓激肽，ANP，BNP等），并能延长包括缓激肽和NE在内的一些扩血管肽的半衰期。口服NEP抑制剂能够升高血浆中的ANP和BNP水平，改善CHF患者血流动力学参数和临床症状［10］。NEP/ACE双重抑制剂可能优于ACEI，是很有前途的新一代抗高血压和抗CHF的药物。其中研究最多的是奥马曲拉（omapatrilat）。但临床试验证实，奥马曲拉与ACEI制剂间的疗效无差别，但前者ADR发生率（血压低或血管性水肿）高于后者，因此迄今尚未批准用于CHF。
2.3 利尿剂与正性肌力药
2.3.1 利尿剂 适用于NYHAⅡ～Ⅳ级HF，目前尚无其降低病死率的证据。这类药是治疗HF的基石，利尿剂的作用机制是通过抑制肾小管特定部位钠或氯离子的重吸收遏制心衰时的钠潴留，减少静脉回流而减轻肺淤血，降低心脏前负荷和左室充盈压，改善心功能，缓解症状。与任何其他治疗心衰药物比较，利尿剂能更快地缓解心衰症状，使肺水肿和外周水肿在数小时或数天内消退。利尿剂是唯一能够最充分控制心衰液体潴留的药物［11］。合理使用利尿剂是其他治疗心衰药物取得成功的关键因素之一。利尿剂可引起低钠，低镁血症，中强效利尿剂又可致低钾血症，诱发心律失常。可导致血胆固醇和尿酸升高和胰岛素抵抗，可激活肾素-血管紧张素系统（RAS）。过量应用利尿剂可降低血压和损害肾功能。
2.3.2 洋地黄制剂 目前，随着对心衰发病机制认识的不断深入，对洋地黄的应用已从主导的首选药降为辅助用药。地高辛已不属于常规用药，应用的目的是改善症状。患者应首先应用能降低死亡和住院危险的药物（ACEI和β受体阻滞剂）。如症状不能控制，再加用地高辛，地高辛是唯一不增加心衰病死率的正性肌力药物［12］。由于地高辛不能降低病死率，因而不主张早期应用。
2.3.3 非洋地黄类正性肌力药 β受体激动剂和磷酸二酯酶抑制剂短期应用对改善心力衰竭症状的效果是肯定的。然而已有的大系列前瞻性研究证明，长期应用此类药物治疗重症慢性心衰，其死亡率较不用者更高。基于增加死亡率的研究事实，目前对于非洋地黄类正性肌力药在治疗心衰中的地位，绝大多数的观点不主张长期使用。只有下述情况时才考虑短期应用：①慢性心力衰竭病情急剧恶化，对利尿剂，地高辛和ACEI联合治疗无效，短期应用有助于稳定病情和争取下一步治疗机会；②终末期心衰准备做心脏移植的患者，或心脏手术后心肌抑制所致的急性心力衰竭；③急性心肌梗死并发急性心衰时，洋地黄或属禁忌或效果不好，多巴酚丁胺可是优选。各种试验与前瞻性研究结果均表明这类药物可增加病死率和心律失常，故不主张长期、间歇应用，而对心脏移植前的终末期HF、心脏病手术后心肌抑制所致的急性HF，以及难治性HF可以短期支持应用3~5天。
另一类正性肌力药物是钙增敏剂，已上市的左西查坦（levosimendan）治疗心衰获得较好效果，能降低急性心肌梗死后3天～6个月的病死率，安全性优于多巴酚丁胺。但对CHF的作用尚待进一步证实［13］。近年来发现，钙增敏剂不仅在治疗心衰方面有着较好的应用前景，而且还有良好的抗休克以及调节外周血管反应性，改善器官组织血流量等作用。
2.4 尿钠肽与他汀类药物
2.4.1 治疗心衰的最新药物是尿钠肽（BNP），BNP可以抑制肾素-血管紧张素系统，抑制醛固酮的释放，阻滞内皮素的效应，降低交感神经张力，缓解心衰。BNP的利尿、利钠、扩张血管及抗纤维化的作用，使其成为治疗心衰有效的药物。其利尿作用机制不同于传统利尿剂之处在于：不激活血管紧张素醛固酮系统，并抑制交感神经系统，不反射性降低肾小球滤过率，甚至有增加肾小球滤过率的作用。从分子水平看，BNP可抑制心室成纤维细胞生长。2001年，FDA同意奈西立肽(nesiritide)用于急性失代偿心衰的治疗。
2.4.2 关于他汀类药物治疗CHF的可能机制有不少报道：如⑴调节细胞膜中胆固醇含量，改善心肌细胞的功能；⑵促进心肌内新生血管的形成；⑶下调血管紧张素Ⅱ受体；⑷恢复心脏自主神经功能，降低交感神经活性；⑸抑制炎性细胞因子的产生及抗氧化作用，减缓心脏损伤进程。但也有关于他汀类药物对CHF的不利作用：⑴他汀类治疗CHF期间辅酶Q10的浓度下降减少血浆脂蛋白水平，从而增加内毒素作用；⑵血浆胆固醇水平与严重心衰患者死亡率呈负相关［14］。因此，他汀类药物对CHF的获益是否大于可能产生的不良反应目前尚需设计严密的大型临床试验提供可靠证据。
2.5 其他药物治疗 此外，目前尚有一些正在进行研究的药物，如肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂，加压素拮抗剂，基质金属蛋白酶（MMP）抑制剂，肾上腺髓质素（ADM），促红细胞生成素，细胞因子拮抗剂及半胱天冬酶抑制剂等。
2.6 细胞治疗 虽然药物治疗可防止心衰的进展，但任何措施都不能使心肌细胞新生，而心肌细胞丧失是心衰走向失代偿的真正根本的原因。因此，目前在心衰的治疗上寄希望于干细胞治疗。移植干细胞代替移植心脏即细胞性成形术（CMP）有望成为心衰治疗的新方法，已成为当前世界心血管病学研究的热点之一［15］。目前，细胞移植主要有两个来源：①骨骼肌肌原细胞：自体来源，移植后能在受损的心肌存活、增殖，甚至在瘢痕内也能形成心肌样细胞，但不能与宿主细胞建立紧密联系和同步收缩（电-机械耦联）；②骨髓干细胞（骨髓间充质细胞）：自体移植，具有多方向分化能力，移植途径有经冠状动脉注入、开胸手术时注入心外膜下和经导管注入心内膜下3种方法。目前，尚处于临床试验阶段，其疗效非结论性。
2.7 机械和外科方法
2.7.1 心脏移植是目前治疗顽固性心力衰竭唯一成熟的外科方法，其适应症主要是心脏功能严重受损，最大运动耗氧量小于每分钟15 ml（或小于预计正常值的50%）或长期依赖于静脉正性肌力药物的病人。心脏移植的次要适应症包括反复发作危及生命的室性心律失常或心绞痛，而对于所有药物治疗都不敏感的病人。目前，心脏移植存在的主要问题是供体来源不足。
2.7.2 对于瓣膜性心脏病合并心力衰竭患者,应认真评估手术治疗的可能性,而不应无休止地给予药物治疗。左室扩张所致的继发性二尖瓣严重返流的病人采用二尖瓣修补术或换瓣术后，血流动力学和临床情况均可以得到改善。
2.7.3 双心室再同步起搏（CRT）及植入性心律转复除颤器（ICD）
双心室再同步起搏（CRT） 心衰晚期往往伴有房室和/或室内传导阻滞，导致心房心室不同步，左右心室不同步，左室间隔到游离壁的室内收缩不同步，导致血流动力学的异常以及预后的恶化，进一步加重心衰。CRT的目的在于纠正明显异常的传导延迟，恢复正常的左、右心室及心室内的同步激动，从而改善心脏的输出和效率，提高心室的收缩力，并减少由于室间隔传导障碍而引起的二尖瓣返流。2002年10月，在美国ACC/AHA/NASPE共同制订的心脏起搏器治疗应用指南中，已正式将双心室起搏治疗充血性心力衰竭列入心脏起搏治疗的适应证(NYHA分级Ⅲ～Ⅳ级，伴有心室内传导阻滞，QRS宽度≥130ms，左心室舒张末内径≥55 mm，射血分数≤35%)。植入性心律转复除颤器（ICD） 目前研究证实，大约半数的CHF患者死于心脏性猝死，如何预防此类事件的发生极具挑战性。ACC/AHA/NASPE制订新的ICD治疗指南，其中最大的改进是将心肌梗死后LVEF不足30%的患者列为ICD的Ⅱa类适应证。心衰患者发生心脏性猝死的危险因子，具体机制尚不明了。
联合应用CRT和ICD治疗心衰：相当一部分植入ICD的患者伴有CHF，而其中又有一部分患者存在室内传导延迟。如该类患者接受CRT治疗，可以改善心功能，减少室性心律失常的发作，减少ICD的放电次数，改善患者的生活质量。目前研究结果不但证明了CRT,ICD二者联用的安全性，还发现CRT＋ICD可以进一步降低心衰患者的联合终点事件（全因死亡率和住院率）［16，17］。其他机械方法尚有呼吸支持技术，可植入性血流动力学监测系统，增强型体外反搏装置（EECP），持续血流型支持装置，远程医疗系统。
总之，慢性心力衰竭的发病机制非常复杂，其治疗与改善症状的急性期治疗不同，是一个漫长的过程，不是单独应用某一种治疗方法就能改善的。要从不同角度来考虑，对于每个患者要做到个体化，应用时要注意选择适当的治疗方法，用药的剂型、剂量、病理时期、心力衰竭级数及原发病等多方面指征。目前心衰治疗仍以药物治疗为基础，尽管心衰的药物治疗近10多年来有了划时代的进展，但CHF是各种心血管疾病的终末阶段，其预后和恶性肿瘤相似。因此，心衰的治疗除了药物外，必须增加其他治疗手段以降低死亡率，改善患者生存质量。21世纪，心衰的发病率还将上升，而过去10年中，临床试验心衰的死亡率已降低了46%。因此，每个经治医师面对心衰患者，必须作出正确的选择，将循证医学的结果更好地应用于临床实践。理想的心衰治疗策略不但要控制心衰症状，提高心衰患者的生存质量，更重要的是能改善心衰的预后，降低死亡率，减少住院率。今后应继续开展大规模的临床试验，以协助最佳治疗方案的拟订。
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作者单位：抚顺市第三医院内二科，辽宁 抚顺 113004