HCV感染和肾移植

【关键词】  感染

　　近十年，随着免疫抑制治疗、器官保存、供受者的选择等技术的逐渐成熟，肾移植手术在我国得到了蓬勃的发展，尿毒症患者肾移植术后生存时间和生存质量得以明显地延长和提高。但是，肝脏疾病仍是肾移植术后受者发病和死亡的重要病因之一。HBV（Hepatitis B virus）和HCV（Hepatitis C virus）感染是肝脏疾病的主要原因。由于乙肝疫苗的广泛应用，HCV感染正日益成为引起受者肝脏损害的最主要原因。本文就HCV的生物学特性、HCV的检测、透析人群HCV感染、HCV感染与肾移植手术之间的相互影响以及HCV感染的治疗等方面的研究进展作一综述。

　　1  HCV的生物学特性
      
　　HCV是一种具有很大变异性的RNA病毒，在病毒复制的过程中，因为缺乏母链，常常会出现病毒的错误复制。HCV共有6种基因型和超过100种基因亚型。对于其基因型和基因亚型与丙型肝炎的临床病程之间关系的研究结果目前还存在争议。但是，有证据表明，1、4基因型的病毒感染预后较差，而2、3基因型病毒感染对于干扰素治疗更为敏感。

　　2  HCV的检测方法
      
　　HCV的检测方法主要有：①anti-HCV的检测；②应用PCR（polymerase chain reaction）检测HCV-RNA；③HCV基因型的检测等；④另外，临床诊治过程中常辅以肝功能的血清学指标及肝穿结果判明HCV感染的进展程度。因为免疫抑制药物的应用,一些Anti-HCV阴性的病人，HCV-RNA检测结果却为阳性,所以，Anti-HCV阴性并不能表明无HCV感染。HCV-RNA的检测是目前公认的判明HCV感染是否存在的金标准检验方法。但即使是金标准的检验方法也不能检测出一些间歇性、隐匿性的HCV感染。几种检测方法存在一定的相关性但并不完全平行。肾移植术前Anti-HCV(+)的病人大约有85%～90%术后HCV-RNA反复阳性，且持续时间通常在2～5年［1］。血清ALT水平异常的病人大约有73%存在着经病理检查证实的慢性活动性肝炎。然而，大约32%血清ALT水平正常的病人同样存在经肝穿证实的慢性活动性肝炎［2］。肾移植术后只有30%的HCV-RNA (+)和anti-HCV(+)的受者表现为异常的ALT水平［3］。

　　3  透析人群中的HCV感染
      
　　肾移植术后受者的HCV感染大多数都始于术前血透过程中。来自多个移植中心的资料表明 ，肾移植前透析人群中HCV的感染率为10%～49%［1，4～5］。透析人群感染HCV的风险因素主要有：①输血的数量；②透析的时间；③透析的类型，尤其是血透；④既往有无酗酒及药物滥用史等。等待移植接受透析治疗的人群长期置于上述风险之下，因此，HCV的感染率要远远高于正常人群。针对是否应在透析时将HCV感染病人与其他病人隔离，为HCV感染病人使用限定的透析机这一措施，目前的研究还存在着两种相反的看法。支持者认为，对HCV感染病人进行隔离会将新出现的HCV感染率降低84%，并且能减少多种基因型HCV多重感染的发生［6］。反对者认为，隔离措施会大大增加透析的成本，并且目前的检验方法并不能完全检测出所有的HCV感染，即使只有很少的一部分。两种看法均有各自的道理，本人认为，是否对HCV感染病人采取隔离措施应视各透析中心自身的实际情况而定。

　　4  HCV感染和肾移植的相互影响

　　4.1  HCV感染对肾移植结果的影响  关于HCV感染是否影响肾移植的结果这一问题，目前还存在着许多争议。葡萄牙的A Rodrigues等人1996年对66例肾移植受者的研究表明，HCV感染对移植术后排斥反应的发生次数及移植物的存活率无明显影响［7］。而Hestin等人证实，虽然HCV感染是引起移植术后蛋白尿主要的风险因素，但HCV感染对移植术后5年人/肾的存活率没有负面影响［8］。另外，还有多项研究结果说明，在Anti-HCV（+）组和Anti-HCV（－）组之间肾移植术后人/肾的存活率并无明显不同［9～11］。与之相反，Gentil等人报道Anti-HCV（+）（无论是肾移植术前还是术后）都与减少的的人/肾的长期存活率密切相关［12］。 Philippe和Mathurine等人于1998年的研究表明，HCV感染威胁着肾移植术后人/肾的长期存活［13］。
    　　
　　相关研究产生争议的原因：①研究设计的不同：以往的研究在病例的选择、分组时标准不同，纳入了研究因素以外其他的影响肾移植结果因素，例如，是否为二次移植，受者的年龄、供者的年龄、移植前透析时间、HCV感染时间、免疫抑制方案的不同等，并且大多没有设计与研究对象相匹配的控制组。这样就影响了研究结果的准确性，从而得出不同的结果［7～13］。②术后随访时间不同：从术后1年至术后10年不等［9～12］。有文献报道， 5年随访，HCV感染对肾移植结果并无影响，但随着随访时间的延长，结论也发生了变化，HCV感染明显减少了肾移植术后人/肾的存活率［10，12］。③HCV检测方法不同：常用的检测方法有单独或联合的anti-HCV检测、HCV-RNA检测、HCV基因型检测等，且采用的各种方法、试剂的灵敏度和特异性都不尽相同，导致了HCV的检出率不同。如：有些研究的HCV感染诊断依靠单独的HCV抗体的检测［13］，但是因为一些Anti-HCV （－）的接受透析治疗的病人仍可能存在着HCV感染，所以易出现HCV感染病人的漏诊。④移植术后免疫抑制方案及药物用量的不同。不同的移植中心有不同的免疫抑制治疗方案、不同药物用量标准，这样就导致了肾移植结果的不同。

　　4.2  肾移植手术对HCV感染的影响  肾移植术后由于免疫抑制药物的应用，机体的免疫能力下降。这样，就增加了术前处于静止期HCV病毒的复制和术后HCV感染的机会。肝细胞表面的HCV抗原表达增多，使得杀伤性T细胞在清除HCV抗原的同时, 造成更多的肝细胞的坏死；并且许多免疫抑制药物本身(Aza, CsA等)对肝脏具有直接的毒害作用。HCV感染对肝脏的损害又影响了肝脏对这些药物的代谢和清除，加之肾移植术后早期移植肾功能未完全恢复，从而加重了药物对肝脏的毒害作用。丙肝的自然病程从HCV感染到肝病的发生大约需要20年的时间，肾移植术后免疫抑制剂的应用则加快了这一过程，使其发展为诸如: 慢活肝(CAH)、纤维淤胆性肝炎(HCC)、爆发性肝衰(FLF)、肝细胞癌(HCC)等肝炎的并发症，增加了肾移植术后受者的发病和死亡。有文献统计，在HCV感染的受者中，肝脏疾病占死因的首位［14］。

　　5  HCV感染的治疗
      
　　目前，治疗HCV感染的药物有干扰素（Interferon-α）、三氮唑核苷（Ribavirin）及PEG干扰素等。治疗方法包括：①干扰素的单独治疗；②PEG干扰素的单独治疗；③干扰素和三氮唑核苷的联合治疗；④PEG干扰素和三氮唑核苷的联合治疗等。

　　5.1  治疗药物

　　5.1.1  干扰素  干扰素具有抗病毒和免疫病理学活性。它能够增加HLA的表达及细胞毒性T细胞、自然杀伤性T细胞、巨噬细胞的生物学活性。重要的是，干扰素不经肾脏代谢，因此，在治疗肾脏衰竭的HCV感染病人不需考虑药物的减量问题。在多项随机、双盲、安慰剂对照的研究中，干扰素被证实对非移植人群的慢性肝炎的治疗有效［15，16］。对于HCV感染的肾病病人，干扰素的治疗也取得了62%～100%的ALT转为正常，62%～77%的血清病毒清除率的良好疗效［17］。但是，在Kramer等人的研究中，首先提出了干扰素能够增加肾移植术后排斥反应的发生次数及移植物丢失的风险［18］。随后的研究也表明，大剂量的干扰素治疗会引起肾脏疾病和肾脏功能紊乱，并且停药后会出现较高的病毒感染复发率。

　　5.1.2  三氮唑核苷  三氮唑核苷是一种鸟嘌呤类似物，参与核苷的合成。它依附于红细胞的表面，能够影响DNA和RNA病毒的复制。其药物代谢依靠肾脏并且不能被透析治疗滤出。三氮唑核苷的治疗能够有效地改善大约50%的肝炎患者血生化指标，而对肝炎病毒的清除确无明显的疗效。其不良反应是能够引起溶血性贫血，对于血红蛋白本已偏低的肾衰竭病人来说无疑是雪上加霜。

　　5.1.2  PEG干扰素  PEG干扰素是由干扰素和聚乙烯-乙二醇共轭生成。与干扰素相比，它具有更长的半衰期。PEG干扰素分为两种类型：PEG-INF2a和PEG-INF2b。在对HCV感染者治疗的随机实验中，它表现出了在药代动力学和药效等方面的诸多优点，其对肝硬化和非肝硬化人群的HCV感染可靠的疗效已经得到确认［19］。目前，几个单一中心或多中心的临床实验正在进行，旨在评估其对移植前、移植后的HCV感染的疗效。

　　5.2  治疗方法  在肾移植术后，由于免疫抑制药物的应用， HCV感染的治疗将非常困难。有文献报道，干扰素对于透析人群的疗效要好于非透析人群［20］。因此，干扰素对HCV感染的治疗应在肾移植前透析过程中进行，并且使用的时间要长达18～24个月。小剂量的三氮唑核苷（200mg/周）或许可以在术前应用，但即使如此也无法保证其安全性。三氮唑核苷不能在术后使用，且小剂量的三氮唑核苷的药效很短暂。在移植前应用6个月PEG干扰素对HCV病毒的复制有明显的抑制作用。有研究表明，干扰素和三氮唑核苷的联合应用疗效要好于干扰素的单独应用，PEG干扰素和三氮唑核苷的联合应用的疗效目前尚待实验结果的证实。
    　　
　　另外，对于HCV感染的受者来说，肾移植术前、术后免疫抑制剂的使用应酌情减量，尽量避免使用对肝脏损害较大的CsA和Aza,并密切监视药物浓度变化，避免免疫抑制药物中毒。术后须密切监视病毒复制，必要时可行肝穿检查。这些也都是防止肾移植术后肝炎并发症发生的积极措施。

　　6  目前存在的问题及前景展望
    　　
　　由于存在着广泛的争议，“HCV的基因类型和丙肝的临床病程的关系”、“是否对接受透析治疗等待肾移植的HCV感染病人采取隔离的措施”、“HCV感染对肾移植术后人/肾的长期存活有何影响”以及由此引发的“是否应将HCV感染作为肾移植手术的相对禁忌证”、“是否应对接受肾移植手术的HCV感染病人依肝穿结果进行选择”等问题还需进一步研究。一些移植中心还研究了来自移植肾的HCV感染，并制定了相应的政策，即HCV感染的供肾只分配给HCV感染的受者，这是考虑到获得更好的肾移植结果和避免有限供肾浪费的一种有效措施。
    　　
　　随着科学技术的进步，必将有更多的如PFG干扰素一样新型的治疗HCV感染的药物投入临床使用，HCV感染最终将得到有效的控制。肾移植术后肝炎并发症将减少，HCV感染受者术后人/肾的存活时间都将得以进一步地延长。

【参考文献】
  　　［1］ Chan TM, Lok AS, Cheng IK ，et al. A prospective study of hepatitis C virus infection among renal transplant recipients［J］. Gastroenterology,1993, 104(3): 862-868.

　　［2］ Cisterne JM, Rostaing L, Izopet J ,et al. Epidemiology of HCV infection: disease and renal transplantation［J］. Nephrol Dial Transplant, 1996, 11( Suppl 4): 46-47.

　　［3］ Genesca J, Vila J, Cordoba J ,et al. Hepatitis C virus infection in renal transplant recipients: epidemiology, clinical impact, serological confirmation and viral replication［J］. J Hepatol,1995,22(3): 272-277.

　　［4］ Boletis J, Stathakis C, Papastathi H, et al. Antibodies against hepatitis C virus among renal transplant patients in Greece［J］. Transpl Int,1992, 5 (Suppl 1):S51-53.

　　［5］ Roth .Hepatitis C virus: the nephrologist's view［J］.Am J Kidney Dis, 1995 ,25(1): 3-16.

　　［6］ Blumberg A, Zehnder C, Burckhardt JJ .Prevention of hepatitis C infection in haemodialysis units. A prospective study［J］. Nephrol Dial Transplant, 1995, 10(2):230-233.

　　［7］ Rodrigues A, Morgado AC, Henriques AC，et al. Outcome of renal graft recipients with hepatitis C virus infection［J］.Transpl Int, 1996,9 (Suppl 1):S28-31.

　　［8］ Hestin D, Guillemin F, Castin N, et al. Pretransplant hepatitis C virus infection: a predictor of proteinuria after renal transplantation［J］. Transplantation, 1998, 65(5): 741-744.

　　［9］ Roth D, Zucker K, Cirocco R, et al. The impact of hepatitis C virus infection on renal allograft recipients［J］. kidney Int, 1994 , 45 (1): 238-244 .

　　［10］ Pol S, Legendre C, Saltiel C, et al. Hepatitis C virus in kidney recipients. Epidemiology and impact on renal transplantation［J］. J Hepatol ,1992,15(1-2):202-206.

　　［11］ Fritsche C, Brangdes JC, Delanay SR，et al. Hepatitis C is a poor prognostic indicator in black kidney transplant recipients［J］. Transplantation, 1993,55(6): 1283-1287.

　　［12］ Legendre C, Legendre V , Le Bihan C，et al. Harmful long-term impact of hepatitis C virus infection in kidney transplant recipients［J］. Transplantation, 1998 , 65(5): 667-670.

　　［13］ Mathurin P, Mouquet C, Poynard T, et al. Impact of Hepatitis B and C Virus on Kidney Transplantation outcome［J］ . Hepatology, 1999 , 29(1):257-263.

　　［14］ Pereira BJG , Levey AS.Kidney Int, 1997, 51:981.

　　［15］ Piccitotto A, Varagona G, Valle F，et al. Interferon therapy in chronic hepatitis C: Evaluation of a low dose maintenance schedule in responder patients［J］.J Hepatol, 1993, 17(3): 359-363.

　　［16］ Bosch O, Bosch L,Quiroga JA，et al. An escalating dose regime of recombinant interferon-alpha 2A in the treatment of chronic hepatitis C［J］. J Hepatol,1993 , 17(2): 146-149.

　　［17］ Pol S, Thiers V, Carnot F，et al. Effectiveness and tolerance of interferon-alpha 2b in the treatment of chronic hepatitis C in haemodialysis patients［J］.Nephrol Dial Transplant, 1996,11(Suppl 4):58-61.

　　［18］ Kramer P, Ten Kate FW,Bijen AB ,et al. Recombinant leucocyte interferon A induces steroid-resistant acute vascular rejection episodes in renal transplant recipients［J］. Lancet, 1984,(1)：989-990.

　　［19］ Manns MP, Mchutch JG.Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial［J］. Lancet, 2001 (Sep 22): 358.

　　［20］ Huraib S, Iqbal A. Sustained virological and histological response with pretransplant interferon therapy in renal transplant patients with chronic viral hepatitis C［J］. Am J Nephrol, 2001 21(6): 435-440.

作者单位：解放军第252医院泌尿外科，河北 保定 071000；茂名市人民医院泌尿外科