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【关键词】 胃癌；环氧化酶-2
体外研究证实，COX抑制剂作为单一药物可能有预防肿瘤发生的作用。同样的，环氧化酶（COX）抑制剂或非甾体抗炎药（NSAID，如阿司匹林)能够减少恶性肿瘤的发生和发展，但关于COX抑制剂抗肿瘤的作用机制还需要更加深入的研究。在此，我们将COX-2在肿瘤中的作用及COX-2抑制剂抗肿瘤的可能作用机制综述如下:
1 肿瘤的发生和生长
Liu 等首先论述了COX-2的过度表达可诱导肿瘤的发生。在他们的研究中发现，COX-2基因促进了乳腺的超常增生和癌瘤的形成，并且乳腺上皮细胞中COX-2的表达与PGE2水平的增加有着强相关性［1］。但也有研究结果显示，COX-2只能促进肿瘤的发展而不是发生［2］。如只用DMBA就可使K5.COX-2小鼠迅速形成肿瘤，而不需要PMA促进肿瘤的生长;另外，给予塞来考昔可显著减少肿瘤的生长。然而，从K14.COX-2小鼠模型得到的结果却与之相反，事实上，K14.COX-2小鼠对DMBA-PMA有抵抗性，与野生型小鼠相比，K14.COX-2小鼠的肿瘤发生率显著降低;而且，在DMBA之前给予塞来考昔可增加肿瘤的发生率;类似结果仍然具有特异性。
COX-2在结、直肠肿瘤模型中的作用更为有力地证实COX-2有肿瘤促进作用。Oshima 等研究结果提示，COX-2与体内雌孕激素的水平之间可能存在着相互影响的关系，从而成为某些肿瘤发生、发展的促进机制，这可能会为进一步的研究提供一种新的思路。
COX-2自身的表达也受众多肿瘤信号调节。归纳起来有以下几个方面:①APC等管家基因突变会诱导COX-2的表达；②MAPKs是COX-2表达的必要条件，但不是充分条件；③NF-KB的激活能促进COX-2的表达；④在鼠COX-2基因5’一侧翼区含有PPAR反应元件序列(PPRE)，一些PPAR激活剂能诱导某些细胞表达COX-21'1 I。⑤在COX-2基因5’一侧翼区含有4个NF-AT的潜在结合位点，用环抱菌素A阻断NF-AT的表达能阻断COX-2的表达。
COX-2或PGE和EGFR通路诱导或促进肿瘤生长和抑制凋亡是共同的或起着协同效应。EGFR和COX-2通路有着相互作用，PGE通过从细胞膜上脱落有活性的EGFR配体而刺激EGFR信号，但PGE2也能够通过Src通路的刺激直接诱导EGFR转录激活。反过来，EGFR的转录激活刺激AP-1介导的COX-2诱导性表达，这样，PGE的表达导致形成了一个回路。
2 血管发生、侵袭和转移
肿瘤生长依赖于肿瘤组织内血管形成，在肿瘤直径超过2～3mm后，必须依靠肿瘤自身形成新生血管来提供营养物质和氧气［3］。最新的实验表明，VEGF-C和COX-2基因的过表达可促进血管生成和淋巴转移，而这些都是肿瘤细胞生长和扩散所必需的；VEGF-C和（或）COX-2阳性的肿瘤病人，其生存时间比非阳性的病人明显缩短。在多元分析中，只有COX-2的表达被认为是一个独立的预测因子。另有研究表明，大肠癌中VEGF-C和COX-2基因是协同表达关系，而且与淋巴转移和预测有显著联系。
3 NSAIDS对COX的抑制
所有经典的NSAIDS对COX-1和COX-2都有抑制作用，但是对COX-1的效应明显;而COX-2抑制剂只能选择性抑制COX-2，可避免胃肠道副作用的产生。
应用NSAIDS治疗肿瘤研究得最多的是结肠癌，无论是动物模型、体外药理实验、治疗试验和流行病学调查都发现，NSAIDS在早期即能阻止结肠癌的发生。已经知道，大约1%长期服用NSAIDS的患者(如关节炎或其他慢性疾病的病人)有胃溃疡或胃肠道并发症的产生。这些副反应的产生是因为抑制了COX-1，这也导致了一个主要的全球性的健康问题。相反，COX-2抑制剂对COX-1几乎没有效应，但是作为酶抑制剂仍然有助于抑制大多数炎性PGs的产生，因此它们的药物效应被提高。
4 结论
COX-2作为一个抗胃癌药物作用的可能靶点是独特的，它位于经典和分子医药的边缘。通常，COX-2过度表达与许多癌症的发展有着明确的相关性，但是它们之间的因果联系仍然有待证实。人类肿瘤的发生、发展涉及多个癌基因、抑癌基因的突变，产生各种酶学的改变， COX-2的表达只是其中的一种形式，但COX-2在肿瘤发生、发展中起作用的具体途径、表达调控及特异性，COX-2抑制剂的具体抗肿瘤机制、毒副作用和临床应用等方面尚需进一步阐明，对于COX-2的深入研究，有可能从另一方面提示肿瘤发生、发展的机制。NSAIDS对胃癌及癌前病变的预防作用及新的选择性COX-2抑制剂的成功研制将可能为胃癌的治疗开辟新的广阔前景。
【参考文献】
［1］ Pai R,Nakamura T,Moon WS,et al.Prostaglandins promote83colon cancer cell invasion;signaling by cross-talk between two distinct growth factorreceptors［J］.FASEB J,2003,17(12):1640-1647.
［2］ Tsutsui T,Tamura Y,Yagi E,et al.Involvement of genoroxic effects in theinitiation of estrogen-induced cellular transformation studies using Syrian hamsterembryo cells treated with 17beta-estradiol and eight of its metabolites［J］.Int J Cancer,2000,86(l):8-14.
［3］ Soumaoro LT,Uetake H,Takagi Y,et al.Coexpression of VEGF-C andCox-2 in human colorectal cancer and its association with lymph node metastasis［J］.Dis Colon Rectum,2006,49(3): 392-398.
作者单位：(黑龙江省萝北县梧桐河农场职工医院，黑龙江 萝北 154223)