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【摘要】 目的：探讨羟基脲配合化疗治疗高白细胞急性白血病(HAL)的疗效。方法：通过观察组28例与对照组22例完全缓解(CR)率与有效率之间比较。结果：观察组与对照组经卡方检验,差异有显著性(P<0.01)。结论：羟基脲观察组疗效优于对照组。
【关键词】 羟基脲;化疗;高白细胞急性白血病
高白细胞急性白血病（HAL）是白血病的一个特殊症候群, 约占急性白血病总数的5%～20%［1］,其除有急性白血病共同的临床表现外, 多合并有颅内出血、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)及弥漫性血管内凝血(DIC)等特殊的临床危象,早期死亡率高达20%～30%［2］。我院自2001年2月至2008年2月共收治40例HAL患者,其中28例使用羟基脲配合化疗治疗取得较好效果,现将结果报道如下。
1 临床资料
1.1 一般资料 所有病例均为我院2001年2月至2008年2月收治的住院患者,经血象、骨髓象检查、免疫分型及染色体检查等确诊, 诊断符合《血液病诊断及疗效标准》［3］。按照随机原则进行分组。① 观察组28例,男15例,女13例。中位年龄38(8～65)岁,其中急性淋巴细胞性白血病(ALL)10例, 急性髓细胞白血病(AML)18例 (M26例，M45例,M55例，M62例)。外周血白细胞中位数180(100～320)×109/L,外周血幼稚细胞0.40～0.90,所有患者均有不同程度的头昏、眩晕、耳鸣、眼花、手指发麻、意识障碍等高黏滞综合征表现、皮肤黏膜出血以及高尿酸血症及髓外浸润等，其中2例合并DIC,1例并颅内出血，2例合并ARDS。② 对照组22例,男13例,女9例,中位年龄35(6～60)岁,ALL 8例,AML 14例(M25例，M43例,M54例，M62例),外周血白细胞中位数165(100～220)×109/L,外周血幼稚细胞0.35～0.85,临床表现类似于观察组。其中合并DIC 1例,颅内出血2例,ARDS 1例。
1.2 治疗方法 观察组化疗前采用羟基脲3.0 g/d，分3次口服,连用3～5天,同时常规给予碳酸氢钠0.5 g及别嘌呤醇片200 mg,3次/d,通过水化补液及饮水、利尿等措施保持足够的血容及尿量，当外周血白细胞计数<50×109/L时，停用羟基脲，同时采用诱导缓解治疗。其中ALL采用VP或VDLP (长春新碱+泼尼松或长春新碱+柔红霉素+环磷酰胺+泼尼松)方案,AML采用DA(柔红霉素、阿糖胞苷)或HA(高三尖杉酯碱和阿糖胞苷)方案。所有病例均按标准剂量和疗程进行,对照组单用化疗,方案和剂量同观察组。
1.3 支持治疗 化疗期间合并DIC患者输注血浆和肝素,直到DIC纠正；出血者给止血药物或新鲜血小板输注,合并感染者及时应用抗生素,贫血症状重者酌情输浓缩红细胞。
1.4 观察项目 注意观察治疗前后临床症状及体征的变化,化疗前常规行肝肾功能、电解质、心电图、胸片等相关检查，服用羟基尿期间每日复查血象，定期检查电解质和肝、肾功能等，待化疗结束血象有所恢复后复查骨髓。
1.3 疗效评定 按全国白血病化学治疗讨论会提出的疗效标准［3］,根据患者的临床表现、外周血象及骨髓象,分为完全缓解、部分缓解及未缓解,完全缓解率和部分缓解率之和为总有效率。
2 结果
2.1 疗效 ① 观察组28例患者使用羟基脲3～5天后, 白细胞均明显降低，平均下降60%；1周内白细胞则全部降至20×109/L以下。所有患者不同程度高黏滞综合征的症状明显改善或消失, 1例ARDS患者症状消失, 2例颅内出血及1例DIC患者体征及化验指标正常。羟基脲治疗后经1～3个疗程化疗,化疗期间无一例出现急性肿瘤溶解综合征（ATLS），达完全缓解(CR)10例、部分缓解(PR)16例、无反应(NR)2例,CR率35.7%,有效率87.5%。②对照组化疗后1～2周内早期死亡6例(其中颅内出血3例,DIC 1例,ARDS 1例,ATLS 1例)，余患者继续化疗1～3疗程,CR 4例、PR 6例,NR 8例,CR率18.2%,有效率45.4%,观察组与对照组比较CR率及有效率经卡方检验,差异有显著性(P<0.01)。
2.2 不良反应 观察组2例患者服用羟基脲过程中出现皮肤红色丘疹，抗过敏治疗后症状消失，2例联合化疗时出现短暂性心电图ST-T改变,均经对症处理后好转。两组病例在诱导缓解期出现不同程度恶心、呕吐或食欲下降。
3 讨论
在临床上，急性白血病外周血象中白细胞计数超过100×109/L时称为高白细胞白血病（High acute leukemia, HAL),约占急性白血病的5%～20%。此类白血病起病急，骨髓外浸润明显，早期易发生脏器功能衰竭及死亡，生存时间短，完全缓解率低。由于大量白血病细胞聚集可导致血液黏滞度增加, 进而发生微血管堵塞,影响脑部微循环,加上白血病细胞直接浸润小血管等因素极易导致早期颅内出血，是HAL早期病死率高的主要原因；而高白细胞淤滞于肺毛细血管床影响血流,则可增加微血管静水压,渗出增多引起肺水肿影响气体交换,导致ARDS；此外白血病细胞胞浆内的颗粒或细胞破裂后释放出大量组织因子或癌性促凝物质,可引起DIC的发生,导致广泛出血；而化疗导致大量肿瘤细胞溶解,快速释放细胞内物质,导致高血钾、高尿酸、高磷酸血症等，从而发生肿瘤溶解综合征(ATLS)。本组对照组早期死亡率达27.3%,而观察组无1例早期死亡，故临床治疗中迅速降低体内白血病细胞负荷,同时避免过于强烈化疗导致的肿瘤细胞溶解综合征,是降低HAL早期病死率的关键环节。
应用血细胞分离机迅速去除外周血白血病细胞是一种有效手段,但由于费用昂贵,使其应用受到一定限制。羟基脲是周期特异性抑制DNA合成的药物,可迅速降低外周血中的原始细胞,减轻肿瘤负荷,减轻高黏滞状态,改善微循环淤积,加上水化、碱化尿液等治疗,可明显减少HAL并发症的发生［4］，本组28例患者使用羟基脲后,外周血白细胞由(100～320)×109/L下降至20×109/L,且无1例患者发生肿瘤细胞溶解综合征,且因其不良反应小,无迟发毒性作用,很少发生骨髓抑制,配合化疗具有协同作用,能明显提高缓解率、减少死亡率。与血细胞分离清除白细胞联合化疗治疗HAL患者CR率相似，因此对于无条件实行白细胞单采术的基层医院，使用羟基脲配合化疗治疗高白细胞急性白血病，能明显减少其并发症,提高疗效。
【参考文献】
［1］ 曾宾，魏菊荣.高白细胞急性白血病50例分析［J］.临床内科杂志，2000，17:241-242.
［2］ 尹芳,孟凡义,周淑云,等.高白细胞急性白血病预后的因素分析［J］.白血病,2000，9:296-297.
［3］ 张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准［M］.第2版.北京:科学技术出版社，1998:184-214.
［4］ Thiebaut A,Thomas X,Belhabre,et al. Impact of pre-induction therapy leukapheresis on treatment outcome in adult acute myeloge-nous leukemia presenting with hyper1eukocytosis［J］.Ann Hema-to1，2000, 79(9) :501-506.
作者单位：新乡医学院第一附属医院血液科，河南 卫辉 453100；新乡医学院药学院药理教研室