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【摘要】 目的：通过监测肌钙蛋白T(cardiac troponin T，cTnT)和脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)，指导慢性充血性心衰（chronic congestive heart failure，CHF）治疗方案的调整，并观察心血管事件(心源性死亡及心力衰竭恶化再住院)的发生率，探讨监测cTnT和BNP是否可改善CHF患者预后，为CHF患者提供病情加重早期监测和指导治疗的可靠标志物。方法：选取2006年2月至2007年6月在新疆医科大学附属医院出院的NYHAⅠ级CHF患者70例，随机分为干预组和对照组，每组35例。干预组患者每隔45天来院抽血复查一次cTnT、BNP，并进行心脏彩超检查测定左室射血分数(1eft ventricular ejection fraction，LVEF)、左室舒张末期内径(LVEDD)，根据以上检测结果调整治疗方案；对照组患者随访时间和常规心脏彩超检查项目同干预组，不监测cTnT、BNP的变化，根据患者心衰症状调整治疗方案。两组均院外随访10个月，观察指标为心源性死亡及心力衰竭恶化再住院的发生率和LVEF、LVEDD。应用SPSS 12.0统计软件进行统计分析。结果：干预组随访期间因心力衰竭恶化再住院4例（11.42%）；对照组因心力衰竭恶化再住院21例（67.74%）；干预组住院率明显低于对照组，差异有统计学意义（P<0.01）。干预组随访期间每次cTnT和BNP检测结果比较：第2次随访血cTnT和BNP含量均与第1次比较无统计学差异（均P>0.05）；第3次随访与第1次比较，血cTnT和BNP含量均升高，差异均有统计学意义（均P<0.05）；第4次随访与第1次比较，血cTnT和BNP含量均升高（均P<0.01）；第4次随访血cTnT和BNP含量均与第3次无统计学差异（均P>0.05）；第5次随访与第4次比较，血cTnT和BNP含量均有所下降，差异均有统计学意义（P<0.01或P<0.05）。结论:CHF患者心衰症状出现之前心脏功能状态已进行性恶化，定期测定血cTnT、BNP含量利于病情观察和指导治疗，及时给予积极干预措施能够延缓心衰的发展，降低心源性死亡及心力衰竭恶化再住院的发生率，改善CHF患者预后；cTnT、BNP是CHF患者病情加重早期监测的可靠标志物，应做为CHF随访中必要监测指标。
【关键词】 慢性充血性心衰；肌钙蛋白T；脑钠肽
cTnT monitoring BNP intervention and prognosis of
chronic congestie heart failure of clinical research
MENG Xiu-zheng,ZHANG Ke-chao,CUI Beng-long,et al
(8660 armed forces hospital,Yining 835000,China)
【Abstract】 Objective:The clinical research is to explore whether monitoring cardiac troponin T(cTnT) and brain natriuretic peptide(BNP) and intervening in them can improve the prognosis of chronic congestive heart failure (CHF) or not, and to provide the dependable markers as monitoring pathogenetic condition aggravation in earlier period and instructing treatment for the CHF patient.Accordingly we monitored cTnT and BNP in their blood,instructed the adjustment of treatment in revisit period of CHF patients,and observed incidence rate of the cardiovascular event (cardiac death and rehospitalization for heart failure aggravation).Methods:70 patients with CHF and NYHAⅠLevel in heart function were selected from discharged patients in Xinjiang medical college affiliated hospital from February,2006 to June,2007.They were randomly divided into intervention group and control group.There were 35 patients in each group.All cases were examined by cardiac color ultrasound to determine left ventricular ejection fraction (LVEF) and left ventricular end-diastole diameter (LVEDD) in hospital every 45 days.In intervention group, the contents of cTnT and BNP in patients blood were determined every 45 days, simultaneously the treatment plans were adjusted according to the check results.But in control group,the contents of cTnT and BNP were not determined, the treatment plans were adjusted according to symptoms of heart failure in patients.The tow groups had been followed up for 10 months,the observed target were incidence rate of the cardiovascular event (cardiac death and rehospitalization for heart failure aggravation),LVEF and LVEDD. All date were analyzed using the statistical software SPSS 12.0.Results:In intervention group,4 patients rehospitalized because of the heart failure aggravation in follow-up period,the rate of rehospitalization is 11.42%;but in control group,21 patients rehospitalized because of the heart failure aggravation, the rate of rehospitalization is 67.74%.The rate of rehospitalization in intervention group is lower than it in control group,the difference had statistical significance(P<0.01).Comparison of the contents of cTnT and BNP in blood every time in intervention group:the contents cTnT and BNP at second time were compared with them at first follow-up visit,both of the difference had not statistical significance (respectively P>0.05); they at third time were higher than them at first time,both of the difference had statistical significance (respectively P<0.05);they at fourth time were higher than them at first time, both of the difference had statistical significance (respectively P<0.01);they at fourth time were similar with them at third time, both of the difference had not statistical significance (respectively P>0.05);they at fifth time were slightly lower than them at fourth time, both of the difference had statistical significance (respectively P<0.01 or P<0.05).Conclusion:The cardiac muscle harm and the heart function condition in the CHF patients was worsening before the symptoms of heart failure appeared,and determining content of blood cTnT and BNP regularly favored doctors observing the change of pathogenetic condition and instructing treatment,and giving the positive intervention measure in time.So could delay the development of heart failure,decrease the incidence rate of the cardiovascular event,improve the prognosis of CHF patients.Therefore,cTnT and BNP is dependable markers as monitoring pathogenetic condition aggravation in earlier period and instructing treatment for the CHF patient.They should be made as necessary monitor targets in follow-up visit in CHF patients.
【Key words】 Chronic congestive heart failure;Cardiac troponin T;Brain natriuretic peptide
慢性充血性心力衰竭(chronic congestive heart failure, CHF) 是一种进行性疾病。目前，主要通过临床病史、症状、体征、客观检查来诊断中度和重度心力衰竭，而早期心力衰竭往往难以判断，无法及早发现心力衰竭的趋势而导致心力衰竭进展、恶化，住院率和病死率增高。肌钙蛋白T(cardiac troponine，cTnT)和脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)是近几年提出的心脏标志物，能早期客观地反映心脏的病理变化及预后。大量实验证明,TnT在CHF患者中增高并且与疾病的严重程度及预后正相关，是进行性心肌损伤的标志物；而BNP是近2年研究最活跃、反映心脏代偿功能、评价心功能的标志物。国外文献报道，BNP检测可以有效评价心衰患者的预后，是心衰患者出院后死亡或心血管事件再住院的强有力的预测指标［1］。BNP和肌钙蛋白联合应用能够有效地确定与CHF和急性冠脉综合征有关的临床心脏重要事件的风险［2］。本研究通过随访院外CHF患者，监测cTnT和BNP，指导CHF治疗方案的调整，并观察心血管事件(心源性死亡及心力衰竭恶化再住院)的发生率，探讨监测cTnT和BNP是否可改善CHF患者预后，为CHF患者提供病情加重早期监测和指导治疗的可靠标志物。
1 资料与方法
选择2006年2月至2007年6月在新疆医科大学附属医院出院的CHF患者70例，按出院先后顺序编号，单数序号归入干预组，双数序号归入对照组，每组35例。干预组：男性20例，女性15例，年龄53～72岁(58.4±14.6)岁。对照组,男性18 例，女性17例，年龄52～71岁(57.8±15.1)岁。两组的性别、年龄比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。纳入标准：入院时NYHA IV级，cTnT阳性，BNP >442 pg/ml，出院时复查cTnT、BNP均正常（BNP＜100pg/ml）的NYHA Ⅰ级患者。排除标准：入院前3个月内有急性冠脉综合征、慢性肾衰（肌酐≥3.0 mg/dl），有糖尿病史。
随访期间干预组每隔45天来院复查一次cTnT、BNP，常规心脏彩超检查测定LVEF (正常值>50％)、LVEDD，根据其结果调整用药剂量；对照组随访时间同干预组，不监测cTnT、BNP的变化，心脏彩超检查项目同上，根据患者心衰症状调整治疗方案，院外随访10个月。干预组患者于复查当天空腹取肘正中静脉血5ml，其中2ml注入普通试管，2 h内离心(3 000转／min，离心10 min)分离血清以备检测cTnT；另外3 ml检测BNP的标本要置于Na2-EDTA和Aprotinin(抑肽酶500 kIU／ml)聚乙烯管中，2 h内离心(3 000转／min，离心10 min)分离血浆。所分离血清、血浆当天检测。cTnT检测采用酶联免疫吸附分析法，仪器为全自动酶联免疫吸附分析系统，仪器和试剂均为德国宝灵曼公司生产。参考范围：cTnT≥0.02μg/L为心肌损伤的临界值。BNP水平采用微粒子捕捉免疫发光技术(microparticle enzyme immunoassay，MEIA)检测，仪器为美国雅培公司的Axsym全自动酶免疫化学发光仪，根据该试剂盒提供的标准，在诊断心力衰竭时男性的特异性为94.8％，灵敏度为71.0％，女性为88.4％和80.5％。BNP正常值：100pg/L。心脏超声测定：采用美国 HP5500 心脏彩色超声仪，测定左心室舒张期末内径（LVEDD）和左室射血分数（LVEF）。对所有患者均常规应用β受体阻滞剂、ACEI、洋地黄类制剂、利尿剂，观察心衰程度。
2 结果
2.1 两组再住院率 干预组随访期间因心力衰竭恶化再住院4例（11.42%）；对照组再住院21例（67.74%）；干预组住院率明显低于对照组，差异有统计学意义（χ2=23.732，P<0.01）。
2.2 干预组随访期间每次cTnT和BNP检测结果比较 第2次血cTnT和BNP含量与第1次比较均无统计学差异（均P>0.05）；第3次随访与第1次比较，血cTnT和BNP含量均升高，差异均有统计学意义（均P<0.05）；第4次随访与第1次比较，血cTnT和BNP含量均升高（均P<0.01）；第4次随访血cTnT和BNP含量与第3次均无统计学差异（均P>0.05）；第5次随访与第4次比较，血cTnT和BNP含量均有所下降差异均有统计学意义（P<0.01或P<0.05）。见表1。表1 干预组不同随访时间的cTnT及BNP结果比较注：与第1次比较，*P＜0.05 ，**P＜0.01；与第2次比较，＃P＜0.05，＃＃P＜0.01；与第3次比较，☆P＜0.05，☆☆P＜0.01；与第4次比较，△P＜0.05，△△P＜0.01
3 讨论
CHF是全球心血管领域重要的公共卫生问题,其长期不良的预后已经成为全世界主要健康问题。心力衰竭患者在美国有400～500万例，5年病死率大约50％，每年支出的健康护理费用约为120亿美元［3］。《2007年中国慢性心力衰竭诊断和治疗指南》指出，有临床症状的心衰患者5年死亡率与恶性肿瘤相当。虽然，目前已有大量治疗策略，但对其病情早期诊断、分级、治疗的办法仍然较少。目前临床常用的NYHA分级、胸片、超声心动图、心脏闪烁显像、心肺运动试验和血流动力学检测等方法虽然能评估心力衰竭的程度，然而，这些检查结果个体差异较大［3,4］，结果分析容易受到观察者个人因素的影响。近年来，国外许多临床研究发现，严重心衰患者在没有急性缺血的情况下，心肌损伤标志物水平增高［5］，且升高程度与血流动力学受损、左室功能进行性降低、短期存活率下降有关［2］。因此，心肌损伤标志物的联合或者系列测定可以为心衰患者提供客观的评估方法。
CHF是由于心脏收缩和舒张功能严重低下或负荷过重，使泵血明显减少，不能满足全身代谢需要而产生的临床综合征，是心脏结构和功能损伤达到一定程度的结果，是各种心脏病晚期的共同结局。在机械损伤、神经内分泌、免疫损伤、基因表达异常等作用下，发生心室重构，表现为心肌肥大、心肌细胞凋亡［6］、坏死及间质细胞增生、细胞凋亡、细胞因子释放，如肿瘤坏死因子(TNF)、转移生长因子(TGF)［7］和血管生成素（Ang-2）［8］等。这些因子促进内皮细胞从原来存在的血管中迁移增生，形成新的血管，这个过程就是血管新生，它有助于心室壁的修复、重构。心室重构发展又加重心肌损伤［9］，使心功能进一步恶化［10］。心力衰竭时心肌受损，心肌细胞内含有的一些蛋白质，如心肌肌钙蛋白、心肌肌凝蛋白轻链-1 (Cardiac myosin light chain-1，CMLC-1)、心肌型脂肪酸结合蛋白 (Heart type fatty acid-binding protein，H-FABP)等会从心肌细胞内逸出，出现在外周血液循环中。检测这些心肌损伤标记物，有助于估计心衰患者病情，判断预后,指导治疗。近年关于心肌损伤标志物在心力衰竭诊疗中意义的研究取得了令人瞩目的进展。
BNP是主要由心室肌细胞分泌的氨基酸肽，正常成人外周血中BNP水平极低，仅为微微克水平，其半衰期约为20 min。测定血浆BNP已越来越多地用于充血性心衰患者的诊断、预测和监测［11］。心功能不全患者血BNP水平高于正常人，升高水平与心力衰竭的纽约心脏病协会（NYHA）分级呈正相关［12］。虽然，心力衰竭的临床治疗已经取得重大进展，但除BNP外，尚无一种得到广泛认同、易于检测、对心衰治疗有重要指导意义的临床生化指标，而前述心肌损伤标志物的检测可能为心衰的诊疗提供崭新的前景。
另外，cTnT作为新的心衰标记物，与BNP具有同等重要的位置，可做为心肌负荷的标志物,已常规用于CHF患者的诊断、治疗和预后评估。它们都是由心脏组织直接分泌的、几乎是独一无二的。因此，它们是位于心肌上的一面窗户，能够提供室壁张力和损伤的信息，在某些方面比从影像学或侵入性血流动力学获得的信息更有价值。因此，两者联合测定［13］，为CHF治疗及病情评估提供客观指标。
本文证实，对院外CHF患者定期测定cTnT、BNP利于病情观察及指导治疗，是CHF患者病情加重早期监测的可靠标志物，可以作为病情随访、治疗效果观察的指标，与Sato等人研究结果一致［14］。干预组第3次随访CTnT、BNP 浓度开始升高而轻度活动时没有心衰症状，证明CHF患者心衰症状出现前心肌损害已进行性加重，左室充盈压已开始升高，此刻给予积极的干预措施能够延缓心衰的进展。给予调整抗缺血及利尿药后25例患者再次复查cTnT、BNP回复到正常范围，与Sato等人研究结果一致［14］，病情稳定直到随访结束；4例患者cTnT、BNP的值持续升高，心衰症状逐渐加重入院治疗，其中2例院内死亡、2例经治疗病情稳定出院。对照组患者定期复查时未监测cTnT、BNP，而以心衰症状为用药的标准，未在cTnT、BNP开始升高时采取积极的干预措施，致使心衰症状进行性加重，住院例数、死亡例数明显高于干预组。由此可见，定期监测cTnT、BNP对CHF患者是有益的。由于基础心脏病的性质不同，心衰进展速度不同，心室扩大及肥厚的程度与心功能的状况并不平行。有些患者心脏扩大或肥厚已十分明显，但临床上尚可无心力衰竭的表现。从代偿到失代偿，除了因代偿能力有一定的限度及各种代偿机制的负面影响之外，心肌细胞的能量供应相对及绝对的不足及能量的利用障碍导致心肌细胞坏死，与本文患者轻度活动无明显心衰症状而检测到cTnT、BNP值升高的结果一致。其中，4例虽调整治疗但心衰症状并未改善，心功能很快达Ⅳ级，患者cTnT、 BNP的值持续升高。这一结果提示，在严重心衰时存在严重的进行性心肌损伤或微灶梗死（所测cTnT值未达心肌梗死的标准），这种阶段性灶性坏死现象参与了心衰进行性恶化的过程。到目前为止，虽然心脏超声及核素检查等方法可以判断心力衰竭患者心功能，对于心衰的诊断也有一定的价值，但不能从微观反映心衰时心肌损伤的程度。近年来，国外许多临床研究发现，CHF患者在无急性缺血的情况下，心肌损伤标志物水平增高，升高的程度与左室功能进行性降低、短期存活率下降有关。因BNP已被广泛应用于心衰的诊断及监测，因此检测一种或几种心肌损伤标志物，联合BNP检测，结合NYHA分级，有望制定出更加合理、更有利于临床治疗的心功能分级；在心衰治疗过程中，除临床症状外，还可根据患者心肌损伤标志物和BNP的水平，制定或调整治疗措施，为心衰的临床治疗提供依据，从而改善患者预后、减少住院、降低住院费用。
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作者单位：武警8660部队医院内一科，新疆 伊宁 835000