心力衰竭患者中脑钠肽的作用及不同剂量的血管紧张素转换酶抑制剂的干预

    【摘要】 目的  研究慢性心力衰竭（CHF）患者中血浆脑钠素（BNP）浓度与心力衰竭严重程度、血浆去甲肾上腺素（NE）浓度的相关关系，探讨不同剂量血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）对CHF患者BNP和NE的影响和较大剂量ACEI的可行性与安全性。 方法  将66例临床症状稳定的CHF患者在接受基础治疗基础上随机分为较小剂量组（培哚普利2～4mg/d），较大剂量组（8～10mg/d），治疗12周，治疗前后测定两组患者各项指标（血浆NE、BNP浓度，左室舒张末内径（LVEDd），左室射血分数（LVEF），心率，血压），观察治疗前后各项指标的变化及组间差异。并且选择30例年龄相仿的正常对照者，分别测定基础血浆NE、BNP浓度。 结果  CHF患者血浆中BNP浓度随着纽约心脏病协会心功能分级（NYHA）分级增加而升高，与LVEF呈显著负相关（r=-0.327，P=0.012）;BNP与LVEDd和血浆NE呈显著正相关（r=0.42，P=0.015;r=0.402，P=0.002）。较大剂量组比较小剂量组能更明显降低血浆中BNP、NE浓度。较大剂量组患者采用小剂量逐渐递增剂量方式给药，且耐受性良好。结论  CHF时血浆BNP浓度随着心衰严重程度密切相关，而且BNP与血浆NE浓度呈正相关。血浆BNP浓度是心力衰竭诊断、治疗和预后评估的很好的指标。在CHF患者中采用小剂量逐渐递增剂量的方式给予培哚普利安全可行，患者耐受性良好。
     
     
　　The effect of BNP in patients with chronic heart failure and the intervene by the various dose of angiotensin converting enzyme inhibitor
     
　　Song Haoming，Zhang Jia，Deng Bing，et al.
   
　　Tongij Hospital Affiliated to Tongji University，Shanghai200065.
   
　　【Abstract】 Objective We studied the relationship of plasma BNP level and severity of heart failure and plas-ma NE level and investigated the influence of various dosage of angiotensin converting enzyme inhibitor（ACEI）on plasma BNP and norepinephrine（NE）.We discussed the feasibility and security of high dosage of ACEI.Methods 66patients with stable CHF who were receiving basic therapy for heart failure were randomly assigned to the low-dose group（perindopril2～4mg/d）and the high-dose group（initiate at low dosage of perindopril and gradually increase up to perindopril8～10mg/d）.All indices（including plasma NE and BNP levels，LVEF，LVEDd，BP，HR）were mea-sured before and after12w treatment，then compared the differences between the two groups.30healthy subjects were selected as control group.They were also examined with the plasma levels of NE and BNP.Results The plasma BNP level was correlated closely with NYHA classes of heart failure，LVEF（r=-0.327，P=0.012），plasma NE level（r=0.402，P=0.002）and LVEDd（r=0.42，P=0.015）in patients with CHF.Both of plasma BNP and NE levels in the high-dose group（perindopril8～10mg/d）were decreased more than those in the low-dose group.Patients in the high-dose group received perindopril at low dosage initially and gradually increasing to the high dosage and toler-ated well.Conclusion Plasma BNP level in patients with CHF is correlated closely with the severity of CHF and plasma NE.Plasma BNP level is a good examination of diagnose，therapy and evaluating prognosis of heart failure.Giv-ing perindopril to patients in the heart failure at low dosage initially and gradually increasing to the high dosage was secure.Patients tolerated it well.
   
　　【Key words】 chronic heart failure angiotensin converting enzyme inhibitor perindopril brain natriuretic peptide norepinephrine
      
　　目前认为神经激素的过度激活是心力衰竭之所以呈进行性发展的主要原因。BNP主要是由心室的心肌细胞在心室充盈压升高和心肌纤维受牵张时分泌 ［1］ ，因此，BNP浓度能反映心室充盈压，在心力衰竭时BNP具有血流动力学意义。另一方面作为心脏旁分泌激素，BNP浓度升高意味神经激素的激活，伴随着儿茶酚胺、内皮素和血管紧张素Ⅱ的升高，也是心力衰竭的生物学指标 ［2］ 。初步研究表明，在无症状心衰阶段BNP就可明显升高，其与心功能有良好的相关性，对CHF的预后具有强大预测作用。
   
　　从20世纪80年代开始，ACEI被推荐为治疗心力衰竭的基础药物，目前已是首选的治疗药物，然而当前的治疗中存在明显低于国外一些大型临床试验所推荐的有效剂量的情况。因此本试验通过研究CHF患者中血浆BNP浓度与CHF患者心衰严重程度、血浆NE浓度的相关关系，对比不同剂量培哚普利组治疗对CHF患者血BNP、NE浓度，心脏射血分数（LVEF）以探讨ACEI在CHF病人中递增剂量的可行性。
    
　　1 资料与方法
    
　　1.1 一般资料 选择根据病史、查体、心电图、X线胸片、彩色多普勒超声心动图及实验室检查确诊的慢性心力衰竭患者66例，基础心脏病因包括扩张型心肌病（DCM）和缺血性心肌病（ICM）。由于患者出现不能耐受的咳嗽而退出本研究者7例，最后有59例患者完成研究，并按照NYHA心功能分级，Ⅱ级22例，Ⅲ级21例，Ⅳ级16例。其中男32例，女27例，年龄（67±9）岁。以上心衰患者均无合并下列情况:（1）不易控制的快速心律失常（>130bpm）;（2）低血压（卧位收缩压<90mmHg）;（3）严重肝肾功能不全;（4）各种不同类型的感染;（5）近28天内有急性心肌梗死或不稳定性心绞痛者;（6）恶性肿瘤;（7）下列创伤性治疗措施:近4个月内已行或拟行CABG或PCI、已行或拟行心脏移植。
   
　　另有年龄匹配的30例健康对照者，为同期我院体检健康成人，均经详细体检及有关实验室检查排除心、肺、肝、肾等系统疾患，男16例，女14例，年龄（65±6）岁。

　　1.2 方法
   
　　1.2.1 分组、干预方法 30例健康者为正常对照组，66例患者按编号，根据随机表随机分成两组，即小剂量培哚普利组（每日2～4mg）与较大剂量培哚普利组（每日8～10mg）治疗组，两组年龄分别为（68±7）岁、（67±10）岁，年龄、性别构成均无显著差异。两组均给予相同的基础治疗包括地高辛、利尿药与扩张血管药物。所有两组患者均以培哚普利［商品名为雅施达，由法国施维雅药厂出品，批号:进口药品注册证X960273］2mg/d起始，以后每1～2周加量一次，每次每日2mg。小剂量培哚普利组加至每日4mg，较大剂量培哚普利组加至每日8～10mg，所有参与者均进行血浆BNP、NE浓度、LVEF、LVEDd、肌酐、BP等检查。经治疗12周后，入选患者再次测定。
   
　　1.2.2 标本采集 所有受试者均在禁食12h后清晨采取空腹肘静脉血共6ml，分别加入普通管和ET管中（ET管指管内含10%EDTA二钠30μl和抑肽酶40μl），4℃3000r/min离心20min，分离血浆后置于-20℃冰箱中待测。
   
　　1.2.3 测定方法 BNP、NE均用酶联免疫方法测定。试剂盒由上海贝西科技发展有限公司提供（IBL IMMUNO-BIO-LOGICAL LABORAORIES）。超声心动图使用GE Ultrasound Vivid7超声心动仪。按美国超声心动图学会推荐方法，取心尖4腔心切面，用改良的Simpson平面法计算静息时LVEF，并检测左室舒张末内径（LVEDd）。
   
　　1.2.4 统计学方法 采用SPSS12.0软件统计，连续变量采用ˉx±s，血浆BNP、NE浓度根据SPSS拟合曲线方程求得，自身治疗前后对照及组间比较采用t检验，BNP与NE、LVEF、LVEDd的相关分析用Pearson相关检验，P<0.05表示有统计学意义。

　　2 结果
    
　　2.1 各级NYHA组患者和健康对照者血浆中NE、BNP水平的比较 CHF患者血浆NE、BNP水平均明显较健康对照者高，随着心功能不全程度的加重，NE、BNP呈逐渐升高。其中，血浆NE、BNP水平在轻度CHF（NYHAFCⅡ级）、中度CHF（NYHAFCⅢ级）、重度CHF（NYHAFCⅣ级）每两组间都有显著差异（P<0.01），见表1。

　　表1 NYHA组患者和健康对照者NE、BNP含量比较 （略）
    
　　注: 1） 与NYHAFCⅡ级比较P<0.001; 2） 与NYHAFCⅢ级比较P<0.001; 3） 与健康对照者比较P<0.01

　　2.2 患者血浆BNP水平与、LVEDd、血浆NE水平相关性分析 将患者BNP与代表心衰严重程度的LVEF、LVEDd、代表交感神经激活程度的血浆NE水平进行相关性分析，发现BNP浓度随LVEF降低而逐渐升高，呈显著负相关（r=-0.327，P=0.012）;BNP与LVEDd、血浆NE水平均呈显著正相关（r=0.42，P=0.015;r=0.402，P=0.005）。
    
　　表2 患者血浆BNP水平与LVEF、LVEDd、血浆NE水平相关性分析（略）
    
　　2.3 治疗前后血浆激素水平变化 较小剂量组与较大剂量组患者血浆NE浓度治疗后较治疗前均有明显下降（P=0.0001，P=0.001），但两组相比较大剂量组NE下降百分率更多，分别为（43.47±22.34）%和（31.91±14.2）%，两组治疗后差异有显著性（P=0.019）。经12周治疗后较大剂量组治疗后血浆BNP较治疗前有显著差异（P=0.0042），而较小剂量组尽管治疗后BNP浓度有下降，但未达到统计学意义（P=0.076）。分析两组治疗后BNP浓度，较大剂量组BNP下降更多，两组差异有显著性（P=0.023）。
    
　　表3 两组治疗前后血浆激素水平变化 （略）

　　注:治疗后较治疗前 * P<0.01;两组治疗后比较 △ P<0.05

　　2.4 培哚普利使用及耐受情况 在完成试验的59例患者中，两组均采用小剂量逐渐递增剂量方式给药，较小剂量组最终剂量为2～4mg/d，较大剂量组最终剂量为8～10mg/d。
   
　　两组使用后血压、肌酐变化情况见表4。较大剂量组中有4例患者因出现不能耐受的刺激性干咳反应而退出试验，较小剂量组也有3例患者因出现不能耐受的刺激性干咳反应而退出试验，两组治疗后比较均差异无显著性。

　　表4 两组患者治疗前后血压、肌酐变化情况 （略）

　　注:治疗后较治疗前 * P<0.05;两组治疗后比较 △ P<0.05

　　3 讨论
    
　　3.1 血浆神经激素与CHF关系 目前用来解释CHF的机制主要是“神经激素模型”。CHF时，由于中枢神经系统（SNS）、RAAS激活而分泌的NE、肾上腺素、肾素、血管紧张素Ⅱ可造成不良作用，而左心室分泌BNP的增加可以起到拮抗作用。目前在神经激素系列中BNP是一种真正的心室激素，与心功能有良好的相关性，随着心衰程度的加重，其血浆含量增加，而且对CHF的预后具有强大预测作用。心肝失代偿程度的加重与SNS活性密切相关。血浆NE浓度是反映SNS活性的一项指标，还是心衰预后的独立预测指标。它的激活作为CHF的最初代偿机制，而且是CHF早期敏感的生物学指标，其他的神经激素反应可能是继发现象。Maeda等发现CHF患者心室的BNP分泌受血浆NE水平的影响，而血浆BNP水平增高是儿茶酚胺引起心脏毒性作用的一个标志 ［3，4］ 。
   
　　本试验中再次证明了血浆神经激素BNP、NE随着CHF严重程度加重而呈逐渐升高趋势，尤其是重度CHF时升高更为显著，轻度、中度CHF与重度CHF有明显差别（P<0.001）。而且血浆BNP与LVEF存在负相关，与LVEDd呈显著正相关，更加证实了BNP在血液中的浓度反映的是心室长期过度的容量和压力负荷后果。BNP与NE呈正相关（r=0.402，P=0.002），国外也曾有报道 ［3］ ，证实了作为心脏旁分泌激素，BNP浓度升高意味神经激素的激活，伴随着儿茶酚胺升高而升高，是CHF时敏感的生物学指标。因此，BNP可作为反映心脏功能和神经内分泌激活程度的定量指标。
   
　　3.2 培哚普利对血浆NE、BNP的影响 随着心衰治疗模式的改变，目前ACEI作为心力衰竭治疗的基石和首选药物。然而当前的治疗中存在剂量不足的情况。国外一些学者认为不同的剂量对心力衰竭的作用效果并不一致，较大剂量的ACEI药物可以产生更为理想的治疗效果 ［5，6］ 。本研究以培哚普利为干预药物。
   
　　在两组不同剂量治疗12周后随访患者血浆中NE都有明显下降，表明其对心力衰竭产生了有效的作用。但是对比两组患者由于培哚普利剂量不同（较小剂量组2～4mg/d，较大剂量组8～10mg/d），NE浓度差别明显，较大剂量组比较小剂量组下降百分率更多，有明显统计学意义（P=0.019）。同时比较了较小剂量组与较大剂量组对血浆BNP影响差别。结果表明较大剂量组在随访12周后，BNP浓度较前明显下降（P=0.0042），而较小剂量组较治疗前尽管有所下降，但未达到统计学意义（P=0.076），说明经过较大剂量的治疗，能更有效的改善心力衰竭。
　
　　因此，培哚普利还可能通过以下机制降低血浆BNP浓度:（1）使左心室舒张期延长，改善左心室充盈模式，降低心室压力;（2）抑制内皮素和精氨酸加压素的分泌，降低了周围血管阻力，减轻心脏压力负荷;（3）改善心室重构。从而导致了不同剂量的培哚普利对BNP浓度影响存在差别。所以为了达到以降低CHF患者血浆BNP浓度作为治疗替代终点，较小剂量培哚普利剂量可能不足，需要加大剂量。

　　3.3 培哚普利耐受性 ACEI的主要不良反应包括低血压、肾功能损害、高钾血症和干咳、眩晕等。Pacher［7］ 认为随着剂量的增加，不良反应的发生率和严重程度加重是临床医生选择低剂量的主要原因。其研究表明不同剂量依那普利对血Cr（肌酐）水平的影响无差别。
   
　　本研究中较小剂量组3例患者因出现不能耐受的咳嗽反应而停止，而较大剂量组也仅有4例患者因出现不能耐受的咳嗽反应而停止，两组间无差异。同时在整个治疗的过程中，两组的血压均得到监测，结果发现两组治疗后的血压均较治疗前有显著下降，而且较大剂量组的治疗后血压水平较较小剂量组也有降低显著，但仍然保持在正常水平之上，所有患者无一例出现低血压。另外两组的血Cr虽然有不同程度的上升，但是治疗前后两组之间均无显著差异。由此可见，不良反应发生率在较高剂量组虽然较高，但并未发生难以控制的严重不良反应，病人可以较好地耐受较高剂量。不同心功能亚组间只要起始剂量及递增剂量调节恰当，都能安全使用。
     
　　参考文献
    
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　　3 Takayoshi Tsutamoto，Atsuyuki Wada，KeiKo Maeda，et al.Attenuation of compensation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure.Circulation，1997，96:509-516.
   
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　　5 Schwartz JS，Wang YR，Cleland JG，et al.High-versus low-dose an-giotensin converting enzyme inhibitor therapy in the treatment of heart failure:an economic analysis of the Assessment of Treatment with Lisinopril and Survival（ATLAS）trial.Am J Manag Care，2003，9（6）:417-424.
   
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　　7 Pacher R，Stanek B，Globits S.Effects of two different enalapril on clini-cal，haemodynamic and neurohumoral response of patients with severe congestive heart failure.Eur Heart J，1996，17（8）:1123-1132.
   
　　作者单位:200065上海同济大学附属同济医院心内科