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【摘要】 目的：探讨白细胞介素8,15与精神分裂症的相关性。方法：对52例符合ICD-10精神分裂症诊断标准的患者（研究组），用利培酮和氯氮平治疗。在治疗前后检测血清IL -8、IL- 15水平，分别与健康对照组比较。采用PANSS、 CGI、TESS量表，评定精神症状、临床疗效及药物不良反应。结果：治疗前IL- 15水平明显低于对照组且与依从性呈显著正相关，治疗后G因子与IL-8呈显著负相关。多元回归分析显示，治疗后SI与IL-15呈显著负相关，家族史与IL -8,IL-15呈显著负相关。结论：精神分裂症患者存在免疫功能紊乱，IL-8、IL-15水平受多种因素的影响。
【关键词】 IL- 8，I-15；精神分裂症；免疫
A study of the relationship between serum interleukin 8, interleukin 15 and schizophrenia
XU Cheng-min1, TIAN Jin2, YOU Wei1, et al
(1. Shandong mental health center, Shandong 250014, China; 2.Shandong teacher-training university, Shandong 250014, China)
【Abstract】 Objective：To investigate the abnormalities of the immune systems in schizophrenic inpatients, and to study the relationship between interleukin 8, interleukin 15 and schizophrenia. Methods:52 patients who fitted for CCMD-3and ICD-10 the diagnosis of schizophrenia were measured with PANSS CGI TESS. The patients was randomly divided into two groups Risperidone (n=33) and Clozapine (n=19). Before and after the treatment, IL-8 and IL-15 were measured, and were compared with health controls.Results: Before treatment IL - 15 was lower than health controls. Before and after treatment IL - 8 was no difference to the controls, IL-15 was also no difference to the controls after treatment. After treatment IL-15 was negative correlation to CGI and familial history. Before and after treatment IL - 8 was negative correlation to G, after treatment IL-8 was negative correlation to familial history.Conclusions: These findings suggest that there are immunme dysfunctions in some schizophrenic patients. IL-8 and IL-15 were affected by many factors.
【Key words】IL-8; IL-15; Schizophrenia; Immune
精神分裂症的病因和发病机理至今不明，一般认为与遗传、社会环境、生化代谢异常、病理形态异常等因素有关，而从分子生物学角度研究者甚少。随着医学科学与免疫技术的迅速发展，精神病免疫学备受关注。单核-巨噬细胞主要参与病毒感染的反应，由单核-巨噬细胞产生的一系列细胞因子，与精神分裂症病因学、精神病理学密切相关，单核-巨噬细胞主要参与病毒感染的反应。推测：（1)精神分裂症患者存在免疫功能紊乱，(2)精神分裂症与病毒感染有关。IL－8,IL-15均产生于单核-巨噬细胞，国外研究报道较少。本研究检测精神分裂症患者IL-8、IL-15治疗前后血清浓度，与健康对照组比较，并探讨有关因素对IL- 8, IL- 15的影响。现将具体结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 研究对象
1.1.1 研究组人组标准 1)18～60岁住院患者；2)符合ICD-10精神分裂症诊断标准。有下列一项即应排除：1)有各种免疫系统疾病，药物过敏史；2)有严重躯体疾病如心血管、肺、肝、肾等重要脏器的疾患；3)有物质滥用或依赖的证据；4)存在具有临床意义的实验室检查异常者；5)存在具有临床意义的心电图检查异常者；6)妊娠或哺乳妇女。
1.1.2 研究组 52例，男42例，女10例，入组年龄19～60岁，平均（32±10）岁。发病年龄14～45岁，平均（24±7）岁。病程3个月～25年，平均（7.5±6.8）年。
1.1.3 对照组 23例，男17例，平均（31±11）岁，女6例，年龄21～57岁，平均（38±12）岁，来自山东省防疫站健康查体者，无重大躯体疾病，无肝功异常及乙肝五项指标阳性者，无精神病史和精神病家族史。研究组与对照组两组之间年龄和性别经t检验无显著性差异。
1.2 研究方法
1.2.1 标本采集 研究组分别于治疗前和治疗后8周采取晨6时空腹时静脉血3 ml，离心后-20 ℃冷藏待测。对照组采取晨6时空腹时静脉血3 ml一次，离心后-20 ℃冷藏待测。
1.2.2 药物治疗情况 研究组均从小剂量开始，利培酮起始剂量0.5～1 mg/d,氯氮平25～50 mg/d,用药范围利培酮1～4 mg/d，平均（2 .38±0.77） mg/d，氯氮平400～500 mg/d，平均（416.67±48.41） mg/d。禁用抗过敏药及其它引起过敏反应的药物。
1.2.3 精神病理学评定 在第1、2次采集血标本的当日，采用阳性与阴性症状量表（PANSS）、不良反应量表（TESS）、临床大体印象量表（CGI）对患者现状评定。
1.2.4 统计方法 采用t检验、相关分析、多元逐步回归分析。所有资料用SAS软件处理。
1.2.5 实验室研究 1)仪器：美国产BD-450型酶标仪。2)试剂盒：IL-8试剂盒由加拿大YBLL提供，IL-15试剂盒由美国B1820FRCC提供。3)检测方法：均采用夹心ELISA法，批内、批间变异系数分别为：6%、8%及7%、7.5%。
2 结果
凡患者入组后进行治疗不足8周，或各种原因不得不停止治疗者均属脱落。
2.1 IL-8、IL-15治疗前后研究组与对照组的比较 研究组IL-8血清浓度治疗前低于对照组，治疗后高于对照组，但均未达到统计学意义；IL-15血清浓度治疗前明显低于对照组（P＜0.05），治疗后IL-15血清浓度仍低于对照组，但无统计学意义。见表1。表1 IL一8,IL-15血清水平（pg/ml）治疗前后与对照组的比较结果 *：P＜0.05，与对照组比较。
IL-8、IL-15治疗前95%的可信区间分别为53.64～61.68 pg/ml、68.22～84.60 pg/ml；IL-8、IL-15治疗后95％的可信区间分别为48.42～53.86 pg/ml、51.23～54.81 pg/ml。
2.2 各因素对IL-8, IL-15的影响 以IL-8、IL-15治疗前后差值为Y，以性别，年龄，PANSS,P,N,G（以及PANSS,P、N、G减分率） TESS，CGI，依从性，家族史及住院次数等各因素为X，量化后输人微机作相关分析，见表2。表2 其他各因素与IL-8、IL-15的相关分析
结果显示，治疗前IL-15的依从性与IL-8呈显著性正相关（r=0.304，P＜0.05），治疗后G减分率与IL-8呈显著正相关（r=0.301 ，P＜0.05）；G因子与IL- 8呈显著负相关性（r=-0.346，P<0.05）。
将Y≤50规定为1，Y＞50规定为2，进行多元逐步回归分析，在a=0.05水平上，家族史与治疗后的IL-8、IL-15呈显著负相关(P＜0.05)，治疗后G因子总分与IL-8呈显著负相关（P<0.005）、SI与IL-15呈显著负相关（P＜0.05），见表3、表4。表3 各因素与治疗后的IL-8的多元逐步回归分析表4 各因素与治疗后的IL-15的多元逐步回归分析
3 讨论
在目前的研究中，多数学者认为免疫系统异常可能是精神分裂症发病机制的一个因素，多数研究证明精神分裂症患者存在免疫功能障碍［1-4］。细胞因子在中枢神经系统起着多种免疫调节作用，白细胞介素在发展与维持中枢神经系统方面也起重要作用。经Mediline光盘检索近20年国内外文献，起源于单核-巨噬细胞的细胞因子IL-1、IL-6等在精神分裂症病因学中起一定作用。如IL-1与冲动、病态行为有关，IL-6的增高与病程有关，a-肿瘤坏死因子（TNF-a）可引起认知、记忆功能障碍。本研究发现起源于单核-巨噬细胞的细胞因子IL- 8、IL-15受多种因素的影响，如一般精神病理、病情严重程度、依从性、家族史等多种因素均影响IL-8、IL-15水平。IL-8治疗前后的血清浓度与对照组比较均无显著性差异（P均> 0.05），与ErbagciAB的研究结果基本一致［5］。本研究发现IL-8的血清浓度，经过两种药物利培酮、氯氮平治疗后均升高，虽然没有达到统计学意义，但从治疗前的（57.66±20.96） pg/ml升至（76 .41±74.39） pg/ml。
从总体来看，IL-8、IL-15受多种因素的影响，尤以IL-15较为明显。治疗后IL-8与一般精神病理、家族史呈明显负相关，与一般精神病理减分率呈正相关。一般精神病理分低、阴性家族史者以及G减分率大者，治疗后IL-8增高明显，G因子分低者IL-8增高明显。有研究发现，IL-8基础值低治疗后精神症状改善较大，反之，IL-8基础值高治疗后精神症状改善不明显［6］，与我们的研究结果一致。另有研究发现IL- 8明显高于对照组［7］。
IL-15受家族史、依从性等多种因素的影响。依从性好者IL-15基础值高于依从性差者。通过药物治疗，IL-15血清浓度提高，但仍低于对照组，说明IL-15在病情严重时（治疗前）明显低于对照组（健康人），在病情缓解后（治疗后）仍低于对照组，只是后者未达到统计学意义。药物治疗使其浓度上升，又使其病情缓解。
多元回归分析发现，治疗后IL-15与SI呈明显负相关，SI在CGI量表中代表病情的严重程度，SI总分低者IL-15增高明显，病情严重时IL-15较低，即疗效好者IL-15增高明显，IL-15与病情及疗效有一定的关系。家族史与治疗后的IL-8、1L-15呈显著负相关，家族史阴性者IL-8、IL-15增高明显。IL-15血清浓度与精神病临床医学的关系，有待于进一步研究。IL-15与病情的严重程度有关，也可能与整体的免疫功能有关，通过抗精神病药物的治疗，改善了患者的免疫功能，使治疗前的免疫功能低下得到改善，病情得到缓解。
本研究证实IL-15明显低于对照组。单核-巨噬细胞主要功能是抗病毒，IL-15主要功能是增强NK细胞的活性，刺激T细胞增殖。NK细胞主要功能也是抗病毒感染。目前所检测的由单核-巨噬细胞产生的细胞因子，精神分裂症患者大多数表现异常。提示精神分裂症患者存在免疫功能紊乱，是否与病毒感染有关有待于进一步研究。
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作者单位：1.山东省精神卫生中心，山东 济南 250014；2.山东师范大学医务处；3.山东大学医学院