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【摘要】 目的：研究简易智能测试和事件相关电位P300（ERP-P300）对轻微肝性脑病（MHE）的诊断。方法：选择416名健康志愿者按年龄分为＜35岁组、35～44岁组、45～54岁组和55～64岁组，全部接受简易智能测试和ERP-P300检测,建立与年龄相关的正常人群均值及标准差，以均数±2标准差作为MHE的诊断标准，用于检测312名肝硬化患者，随访1年、2年后2种诊断方法的肝性脑病发病率。结果：416名健康志愿者的数字连接试验（NCT-A）在＜35岁组、35～44岁组、45～54岁组和55～64岁组分别为(24.9±4.8) s、( 31.8±6.7) s、(39.2±6.9) s、(48.9±6.7) s，数码-符号试验（DST）分数分别为49.7±4.8、45.2±4.7、38.3±4.7、35.8±4.5。312名肝硬化患者以此为标准，通过简易智能测试和ERP-P300诊断的MHE分别为46.2%（144/312）、63.5%（198/312），随访1年和2年后通过简易智能测试MHE的发病率为91.0%（131/144）和96.5%（139/144）,通过ERP-P300检测MHE的发病率为92.9%（184/198）和96.4%（191/198）。结论：简易智能测试和ERP-P300均可用于MHE的诊断并可判断临床预后。
【关键词】 简易智能测试；事件相关电位P300；轻微肝性脑病；诊断
A study on Psychometric measures and ERP-P300 in diagnosis of minimal hepatic encephalopathy
ZHANG Cai-feng1, XIA Yong-hua2, HAN Yu1, et al
(Department of Gastroenterology of the first hospital, Xinxiang medical university，Department of Dermatology of the first hospital,
Xinxiang medical university, Henan 453100, China)
【Abstract】 Objective：To study Psychometric measures and ERP-P300 in diagnosis of minimal hepatic encephalopathy. Methods:416 healthy volunteers (aged 25 to 64 years) were divided into <35ys, 35-44ys, 45-54ys and 55-64ys groups. All of the healthy volunteers were assessed with NCT-A，DST and ERP-P300 to establish the normal value of age-related parameters, which can be used for diagnosis of MHE in patients with live cirrhosis. Two standard deviation of the normal mean was used as a diagnostic criterion for MHE. 312 cirrhotic patients were assessed with these parameters. After one or two years, the rate of HE is revealed by psychometric measures and ERP-P300.Results: The parameters of NCT-A were (24.9±4.8) sec in <35ys group, (31.8±6.7) sec in 35-44ys group, (39.2±6.9) sec in 45-54ys group or (48.9±6.7) sec in 55-64ys group. The scores of DST were 49.7±4.8 in <35ys group, 45.2±4.7 in 35-44ys group, 38.3±4.7 in 45-54ys group or 35.8±4.5 in 55-64ys group. 144 of 312 cirrhotic patients were diagnosed as MHE based on these psychometric parameters. 198 of 312 cirrhotic patients were diagnosed as MHE based on ERP-P300. After one or two years, the rate of HE(psychometric parameters) was 91.0%（131/144）、96.5%（139/144）, the rate of HE（ERP-P300） was 92.9%（184/198），96.4%（191/198）.Conclusions: Psychometric measures and ERP-P300 can be used for diagnosis of MHE，and judge prognosis of live cirrhosis. Normal parameters of psychometric measures and ERP-P300 should be established.
【Key words】Psychometric measures; ERP-P300; Minimal hepatic encephalopathy; Diagnosis
轻微肝性脑病(minimal hepatic encephalopathy, MHE)是指某些肝病患者无明显相关症状和生化异常，未检出大脑功能失调，但存在注意力和操作能力的异常。据报道，肝硬化患者的MHE发病率在30%～84%［1］，差异较大，影响对MHE的正确评估，可能与调查对象间的差异、各地使用的诊断方法、正常值及对异常值的判断标准不一致有关。我们采用简易智能测试和事件相关电位P300诊断MHE,以寻求一种较客观的诊断方法。
1 资料和方法
1.1 研究对象
1.1.1 肝硬化组 选取2002年1月至2007年12月我院消化科住院的肝硬化患者312例，均符合2000年全国病毒性肝炎防治方案的肝炎肝硬化诊断标准［3,4］，其中男174例，女138例，年龄33～66岁，平均（44.5±7.3）岁。乙型肝炎肝硬化140例，丙型肝炎肝硬化12例，自身免疫性肝病（包括原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎等）38例，原因不明的肝硬化22例。有酗酒史、肝性脑病、神经系统疾病及听力障碍者除外，均予Child-Pugh分级：A级56例，B级128例，C级28例。
1.1.2 对照组 416名无慢性疾病史的健康志愿者，其中男228例，女188例，年龄29～65岁，平均（43.8±6.9）岁。A～E型肝炎病毒标志物均阴性，不嗜酒（无饮酒史或饮酒折合乙醇量每周<40 g）,入选前1个月内无服用药物史。416名志愿者按年龄分为25～34岁组、35～44岁组、45～54岁组和55～64岁组。
1.1.3 研究对象排除标准 ①严重心肺疾病、肾功能不全、糖尿病等，神经精神系统疾病（肝性脑病）、乙醇中毒、严重神经官能症者，以及昏迷、不能进行精神状态测试者；②已使用降氨药或支链氨基酸等，近2周内服用镇静剂、安眠剂、免疫制剂及其他可能影响本研究观察者；③由于听力和视力等原因不能进行数字连接试验（number connection test, NCT）、数码-符号试验（digit symbol test, DST）及事件相关电位P300等测试者；④孕妇、哺乳期妇女及依从性差者［4］。
1.2 方法
1.2.1 诊断MHE方法 对所有健康志愿者行NCT-A、DST及事件相关电位P300检测。NCT-A是测定受试者将随机排列的1～25个数字按顺序连接起来所用的时间（包括纠正错误所用的时间）；DST是由数字1～9以及每个识字相对应的符号所组成，受试者按照这种对应关系，尽快在表格中分别填上数字相应符号，每填对1格记1分；事件相关电位P300检测是采用海军医学研究所生产的NDI-200型神经电检诊仪，由专人进行检测。按国际10～20法安放电极, C1 作记录点, A1 或A2 作参考点, FPz 接地。分析时间1 000 ms,以纯音oddball刺激序列,双耳给声,声强60 dB,纯音升/降时各为10 ms,平台时间50 ms,刺激率0.9次/ s,采样率512次/ s,靶刺激(频率2 kHz) 概率20% ,非靶刺激(频率1 kHz)概率80% ,二者分别叠加平均。均先预试,待受试者明确方法后再进行正式检查,每例重复4次,每次靶刺激20次,受试者默记靶刺激数,结果误差> 10%则作废。最后取4次事件相关电位P300的潜伏期及波幅平均值。分别建立各年龄分组的正常值范围。若肝硬化组超过/低于相应年龄对照组均值的2个标准差或以上，则判为异常［2］。对所有肝硬化患者均随访2年，记录1年后、2年后肝性脑病的发病率。
MHE的判断标准：符合入选标准和排除标准的肝硬化患者，NCT-A、DST或事件相关电位P300中至少1项异常。
1.2.2 统计学处理 原始数据用SPSS 11.0 for Windows统计软件进行x2检验、两样本均数的t检验和spearman相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 416名健康志愿者各年龄组测得的NCT-A和DST的正常范围见表1。表1 健康志愿者NCT-A及DST的正常范围
2.2 肝硬化组中，依据年龄校正的NCT-A及DST正常范围，共检出MHE 144例（46.2%）。依据年龄校正的事件相关电位P300的正常值范围，共检出MHE 198例（63.5%），若以NCT-A、DST及事件相关电位P300 三项中至少1项异常为标准，共有216例（69.2%）诊断为MHE。故本组简易智能测试检出率为66.7%（144/216），事件相关电位P300检出率为91.7%（198/216）。MHE患者NCT-A、DST、事件相关电位P300的检出率与Child-Pugh分级情况见表2。随着Child-Pugh分级严重程度增加，MHE患者比例逐渐上升，且C级与A级间差异有统计学意义（P<0.05）。表2 Child-Pugh分级与NCT-A、DST及事件相关电位P300异常的分布与Child-Pugh A级比较，*:P<0.05。
2.3 随访1年和2年后通过简易智能测试MHE的发病率为91.0%（131/144）和96.5%（139/144）,通过ERP-P300 MHE检测，发病率为92.9%（184/198）和96.4%（191/198），二者无统计学差异。表3 随访1年、2年后MHE出现情况与简易智能测试、事件相关电位P300的关系
3 讨论
MHE是肝性脑病发病过程的一个阶段，无明显的临床表现及生化异常，存在注意力、工作及生活能力下降等一系列问题，可能会给患者及社会造成严重危害［7-9］。早期检出MHE无论对社会还是对个人都有重要意义。对MHE目前尚无统一的诊断标准，寻找一种好的MHE诊断方法显得至关重要。
目前MHE的诊断方法主要包括心理智能检测、神经电生理、脑影像学检查三类［4-6］。其中简易智能测试所用材料简单、方便、耗时短，可在门诊或床边检测，但易受年龄、文化程度、职业等因素影响，结果不够精确，可通过年龄校正、设计几种相同效应的版本尽量避免这种偏差。我们对每位智能检测者最多检测4次，每次均采用不同的简易智能测试版本［2，4］。
诱发电位是中枢神经系统感受外在或内在刺激过程中产生的生物电活动。脑诱发电位波形清晰、客观性和重复性好，常用监测方法主要有：视觉诱发电位、脑干听觉诱发电位、体表感觉诱发电位和P300听觉或视觉时间相关电位等，各种诱发电位的检测基本以潜伏期为观察指标，MHE患者潜伏期延长，故诱发电位较智能测试客观，不受年龄、职业和文化程度的影响，重复性好。ERP-P300是ERP中波潜伏期在300 ms左右的晚期正向波，为信号加工特有电位，具有不受刺激部位生理特性影响的特点，与人的注意、记忆、判断、思维、认知、感觉及推理等高级神经活动功能有关，是测定注意、记忆、智能等高级心理活动的客观指标。MHE作为一种代谢性脑病,早期常有智能障碍, ERP-P300的异常可能是MHE的一种重要皮层电生理活动的结果。目前多把简易智能测试及脑诱发电位二者之一异常定为MHE的诊断标准［5］。
我们的研究表明，随肝硬化程度的加重，无论是通过简易智能测试还是ERP-P300检测MHE的发病率均明显增加，在一定程度上可以反映肝硬化的临床预后。另外ERP-P300的异常率高于简易智能测试（DST、NCT-A的总和）,提示ERP-P300诊断MHE的敏感性较高，可能与ERP-P300的发生为多起源，可反映MHE时大脑的功能变化有关，国内及国外学者在研究中也证实了上述观点，但未对MHE患者进行长期随访。本组资料还显示在随访1年、2年的观察中，ERP-P300异常者出现MHE分别为92.9%、96.4%,简易智能测试异常者出现MHE分别为91.0%、96.5%，二者无显著性差异。本组资料为ERP-P300和简易智能测试作为MHE的诊断方法提供了有力的证据，而且特异性较高，我们的研究显示上述两种方法对MHE的诊断和临床预后的判断均有重要价值，可供临床医生选择。
【参考文献】
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作者单位：1.新乡医学院第一附属医院消化科，河南 卫辉 453100；2.新乡医学院第一附属医院皮肤科