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摘要】 目的 了解干扰素联合大剂量胸腺肽治疗乙肝病毒前C区变异型慢性乙型肝炎的疗效。方法 60例前C区变异型慢性乙型肝炎患者随机分为A、B两组。A组用干扰素α-2b300MU，皮下注射，每日1次，14天后改隔日1次，共6个月。胸腺肽100mg，静滴，每日1次，1个月后改隔日肌肉注射，共6个月。B组单用干扰素α-2b，剂量方法同A组。比较治疗结束时和随访6个月后各组血清HBV DNA阴转率和ALT复常率。结果 A、B两组治疗结束时HBV DNA阴转率分别为73.33%（22例）、53.33%（16例）（P>0.05）。12个月后分别为70.00%（21例）、40.00%（12例）（P<0.05）。治疗结束时HBV DNA阴转者中5例（22.73%）和7例（43.75%）HBV DNA又复阳（P>0.05），结束时HBV DNA阳性者中4例（50.00%）和3例（21.42%）HBV DNA转阴（P<0.01）。在治疗结束时和随访6个月后ALT复常率两组差异无显著性。结论 干扰素α-2b联合大剂量胸腺肽治疗乙型肝炎病毒前C区变异型慢性乙型肝炎远期疗效优于单用干扰素组.
关键词 慢性乙型肝炎（CHB） 干扰素α-2b 胸腺肽 胸腺素α 1 （Tα 1 ） 前C区变异型
The effect of combination therapy with IFNα-2b plus high dose
of thymosin on chronic hepatitis B patients with HBV pre-core mutant
Wu Zongdao，Wang Gongda，Xing Guozhen，et al.
Baogang Hospital Affiliated to Shanghai Second Medicine University，Shanghai201900.
【Abstract】 Objective To evaluate the efficacy of combination therapy with IFNα-2b and high dose of thyˉmosin on CHB patients with HBV pre-core mutant.Methods 60CHB patients with pre-core mutant HBV were randomly divided into groupA and B.Patients in both groups received IFNα-2b for six months，in group A also reˉceived high dose of thymosin for6months.Results At the treatment end，22patients（73.33%）in group A and16cases（53.33%）in group B were serum HBV DNA clearance（P>0.05）.At twelve months later，21patients（70.00%）in group A and12cases（40.00%）in group B serum HBV DNA clearance（P<0.05）.5cases（22.73%）in group A and7cases（43.75%）in group B serum HBV DNA positive again whose HBV DNA had be clearance（P>0.05），4cases（50.00%）in group A and3cases（21.42%）in groupB serum HBV DNA clearance late whose HBV DNA had be positive（P<0.01）at visiting end.Patients in both groups had normal serum ALT at treatment end and visiting end，no significant difference（P>0.05）.Conclusion Long-term efficacy of combination therapy with IFNα-2b and high dose of Thymosin on CHB patients with HBVpre-core mutant is better than IFNα-2b alone.
Key words chronic hepatitis B（CHB） interferon a-2b thymosin thymosinα1（Tα1） pre-core mutant
乙型肝炎病毒（HBV）可发生不同的HBV DNA变异，包括前C区，S 1 区，S 2 区，P区等。慢性乙型肝炎患者随着病程的延长，体内HBV为了逃避人体的免疫攻击而发生基因突变，最常见的是前C区变异。本研究采用干扰素α-2b与大剂量胸腺肽联合治疗HBV前C区变异型慢性乙型肝炎，探索更为有效的前C区变异型慢性乙型肝炎治疗方法。
1 资料与方法
1.1 病历资料 2000年1月～2002年12月我科住院患者60例，诊断符合第五次全国传染病与寄生虫病会议修订的慢性乙型肝炎诊断标准。年龄19～53岁，平均年龄34岁;男45例，女15例。病例纳入标准:血清HBsAg、抗-HBc、HBV DNA（PCR法）持续阳性1年以上，抗-HBe阳性或HBeAg阳性的HBV前C区变异型慢性乙肝病人（检测为前 C区1896位点G-A点变异，包括变异株与野生株混合感染38例）;血清丙氨酸转氨酶反复升高（ALT），增高水平在2倍正常值以上，10倍以下;TBIL值不超过2倍正常上限;自愿接受各项必要检查，同意接受随访者。排除标准:用过免疫调节剂或抗病毒治疗;血清HCV、HDV、HIV阳性;排除其它病毒感染（EBV、MCV、COXV）;无酒精性肝病，药物性肝病，骨髓抑制;有明显的心、脑、肾、精神疾病，不稳定糖尿病;酗酒和吸毒史;妊娠和哺乳期妇女。60例随机分为A、B两组。A组30例，B组30例。各组在性别、年龄、病程及病情各方面具有可比性。各组血清ALT水平比较差异无显著性。
1.2 治疗方法 A组:选用国产重组干扰素α-2b（商品名隆化诺，苏州新宝制药厂产品）300MU，皮下注射，每日1次，14天后改隔日1次，共6个月;胸腺肽选用长春三顺药业有限公司产品（高精度、高含量小牛胸腺肽）100mg，静滴，每日1次，4周后改隔日肌注共6个月。B组:只用干扰素α-2b治疗，剂量方法同A组，各组应用相同的普通护肝治疗药物，期间不用任何降酶药。
1.3 观察指标 疗效观察:治疗3个月、6个月时和停药3、6个月后观察乙肝的血清标志物、HBV DNA清除率和血清ALT变化（血清HBeAg在前C区基因变异后HBV可自然转为阴性，故不作为疗效指标）。
1.4 实验方法 HBV血清标志物采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测;HBV-DNA定量检测采用定量PCR方法检测。血清HBV野生株及前C区A1896变异株由本院免疫室检测:分别采用野生株和变异株特异性引物，以PCR方法检测同一份血清中的野生株及变异株。
1.5 副作用观察 记录各种不适症状，定期检测血常规、肝肾功能等。
1.6 统计学处理 采用χ 2 检验。
2 结果
2.1 两组治疗结束时ALT和HBV DNA阴转比较 A组中26例（86.67%）治疗结束时血清ALT恢复正常，B组中24例（76.67%）治疗结束时血清ALT恢复正常，两组比较差异无显著性（P>0.05）。A组中22例（73.33%）治疗结束后HBV DNA阴转，B组中16例（53.33%）治疗结束后HBVDNA阴转，A组HBV DNA阴转率高于B组，但两组无统计学意义（P>0.05）。见表1。
表1 两组治疗结束时ALT和HBV DNA阴转比较
2.2 两组随访结束时ALT和HBV DNA阴转比较 治疗结束后随访6个月，两组血清ALT复常率比较差异无显著性（P>0.05）。结束治疗后6个月A组仍有21例（70.00%）HBV DNA阴转，B组仍有12例（40.00%）HBV DNA阴转，两组比较差异有显著性（P<0.05）。见表2。
表2 两组随访结束时ALT和HBV DNA阴转比较
2.3 两组随访结束时HBV DNA复阳情况比较 治疗结束已产生HBV DNA阴转的病例中，在随访结束时A组有5例（22.73%）HBV DNA复阳，B组有7例（43.75%）HBV DNA复阳。B组的HBV DNA复阳率高于A组，但两组比较差异无显著性（P>0.05）。见表3。
表3 两组随访结束时HBV DNA复阳情况比较
注:n为治疗结束时已产生HBV DNA阴转的病例数
2.4 两组随访期间HBV DNA阴转情况比较 治疗结束时未产生HBV DNA阴转的病例中，随访期间A组中4例（50.00%）HBV DNA阴转，B组中3例（21.42%）HBV DNA阴转，两组差异有非常显著性（P<0.01）。见表4。
表4 两组随访期间HBV DNA转阴情况比较
注:n为治疗结束时未产生HBV DNA阴转的病例数
3 讨论
我国是乙型肝炎高流行区，慢性乙型肝炎抗病毒治疗是抑制清除体内乙肝病毒，促进肝细胞恢复，减少肝硬化和肝癌发生的关键 ［1］ 。α-干扰素是目前认为治疗慢性乙型肝炎的最有效抗病毒药物之一，对HBeAg阳性;丙氨酸转氨酶较高;HBV DNA水平较低的病人治疗反应最好。近年分子生物学技术的进展揭示HBV基因变异可能是影响干扰素疗效的另一重要因素 ［2］ 。HBeAg阴性的病毒感染已经被认识到，这种HBV的变异株可以导致病毒感染但并不产生HBeAg，又称为前C区变异。这种病毒感染可以发生在HBe阳性病毒感染过的人群，也可以一开始就感染人群。前C区突变株的HBV前C区核苷酸1896G被置换成A（A1896变异），产生一终止密码，使HBe蛋白合成提前终止，但不影响病毒复制和HBc蛋白合成。该前C区突变株在我国慢性乙肝患者中检出率高 ［3］ ，有报道HBV前C区A1896变异株的检出率为27.9%［4］ 。最常见为血清HBsAg阳性，抗-HBc阳性，抗-HBe阳性，HBV DNA阳性，与野生株合并感染时可HBeAg阳性。HBV前C区变异株对干扰素治疗应答如何尚无定论。有报道认为HBV发生前C区基因突变后，病毒毒力增强，对干扰素治疗应答率低 ［5］ ，而Lok等 ［6］ 报道A1896变异患者干扰素治疗后55%可获得持续应答（随访半年）。国外有应用胸腺素α1（Tα1）治疗HBV前C区变异株慢性乙型肝炎病毒感染者，近期应答率仅29.4%，低于干扰素α治疗组（43.8%）;但停药6个月后两者的应答率分别为41.2%和25%，显示出胸腺素α1疗效缓慢而持久 ［7］ 。
抗病毒药物联合治疗是被公认的治疗慢性病毒性乙型肝炎有效的措施，两种抗病毒药物联合可能有协同作用。干扰素联合胸腺素α1应该是一种有前途的治疗慢性乙型肝炎的方法。进口胸腺素α1价格昂贵，与干扰素联合应用国内多数患者难以承受。有报道用胸腺肽联合干扰素治疗慢性乙型肝炎，获得了较理想疗效 ［8］ ，但对HBV前C区变异型慢性乙型肝炎疗效的报道尚不多见。本研究尝试用大剂量胸腺肽代替胸腺素α1，探索干扰素联合大剂量胸腺肽治疗前C区变异型慢性乙型肝炎的疗效。从本研究结果看，大剂量胸腺肽联合干扰素治疗前C区A1896变异的慢性乙型肝炎患者（变异株单纯感染或与野生株混合感染），近期HBV DNA阴转率优于单用干扰素组，但统计学差异不明显。远期HBV DNA阴转率A组明显优于单用干扰素B组，两组差异有显著性（P<0.05）。远期HBV DNA复阳率A低于单用干扰素B组，但统计学差异不明显。治疗结束后随访期HBV DNA仍有阴转，A组阴转率明显高于单用干扰素B组，两组差异有非常显著性（P<0.01）。Brunetto等 ［9］ 报道，抗-HBe阳性的慢乙肝用干扰素治疗24周后有67%的HBV DNA转为阴性（分子杂交），其疗效与HBeAg