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雄黄为硫化物类矿物雄黄Realger的矿石，主要成分为二硫化二砷（As 2 S 2 ）及一些微量元素。其味辛苦，性温。有燥湿、祛风、杀虫、解毒功效。主要应用于痈疮肿毒，虫蛇咬伤，虫积腹痛，疥癣秃疮 ［1］。近年来，人们对雄黄进行了大量的研究，现就其现代药理作用、主要临床应用及其毒副作用作一综述。
1 药理学研究
1.1 对细胞凋亡及基因表达的影响
1.1.1 肿瘤细胞 雄黄1g/ml给小鼠灌服，连续10天，可诱导荷瘤（L-1210和H22）小鼠肿瘤组织凋亡，抑制荷瘤小鼠肿瘤的生长，并可延长存活时间 ［2］ 。在1.0μmol/L浓度下，雄黄作用于体外培养的多发性骨髓瘤细胞24h后，其凋亡率可达14.1%～17.3%，主要以早、中期表现为主;在2.0μmol/L浓度下作用24h后，凋亡率为25.3%～31.7%，以晚期表现为主 ［3］ 。0～25μmol/L范围内的雄黄可以逆转乳腺癌MCF-7/ADM细胞的多药耐药性，并呈剂量依赖性，可能的逆转机制为下调mdr-1基因的表达 ［4］ 。雄黄亦可部分逆转MCF-7/ADM对阿霉素（ADM）的抗药性，主要为其下调ABC家族基因的mRNA水平，降低化疗药物阿霉素对MCF-7/ADM细胞的IC 50 ［5］ 。雄黄体外对Raji细胞的生长有明显的抑制作用，对细胞周期的影响表现为G 2 /M期阻滞，AnnexinV阳性的凋亡细胞明显增加，并且可使bcl-2的表达下调 ［6］ 。
1.1.2 血细胞 250、125mg/kg的雄黄给小鼠连续灌服，血中1周后出现较多嗜多色红细胞，给药2周后血中点彩红细胞增多，3周后血中可出现Howell-Jolly小体;淋巴细胞、粒细胞出现凋亡小体，血小板颗粒减少;骨髓各系细胞也均出现形态改变，有巨幼样红细胞、异常丝状分裂，粒细胞鼓槌状小体数量增多，有新月帽状凋亡小体，环状核染色质的凋亡小体及核溶解的凋亡小体 ［7～9］ 。
1.1.3 白血病细胞（APL） 1.5%的雄黄对NB 4 细胞的生长有抑制作用，并有促凋亡效应，对细胞周期的影响表现为G 2 /M期的阻滞，药物处理的早期细胞凋亡，未见伴有bcl-2 的下调 ［10］ ;雄黄在25.0～200.0mg/L浓度时对诱导NB 4 和HL-60细胞凋亡抑制作用表现为细胞周期S和G 2 期细胞分布减少或消失，形成大量亚二倍体细胞;当浓度为12.5mg/L时，培养72h，NB 4 细胞表现为典型的凋亡特征，而HL-60细胞则无 ［11］ 。在PML蛋白的基因表达中，25mg/L的雄黄处理后的NB 4 细胞内融合蛋白降解，PML蛋白聚集于POD结构上，随后降解，对HL-60细胞、PML蛋白发生相似改变，但对细胞中PML mRNA表达无明显影响 ［12，13］ 。另有报道，雄黄对急性早幼粒细胞不仅有促凋亡作用，还同时能促其分化，具有双重作用。355μg/L的雄黄作用后的NB 4 细胞发现凋亡小体的同时部分细胞内出现分化颗粒，线粒体膜表面抗原APO2.7表达上调，CD 11b 表达增加，CD 33 表达减少 ［14］ 。应用基因芯片研究发现NB 4 细胞在350μg/L雄黄作用后12h，9条基因上调，37条基因下调，2条参与蛋白酶体降解途径的基因显著上调，多条与细胞信号传导、RNA加工及蛋白质合成相关的基因下调，故NB 4 细胞的分化和凋亡可能与PSMC2、PSMD1、ITGB1基因的表达改变有密切关系 ［15］ ，亦证明细胞信号传递蛋白类基因U51903和Z22533，DNA结合转录和转录因子相关基因AF036613、代谢类基因X66435等可能是雄黄作用于ADL的靶基因 ［16］ 。0.001μmol/L～0.100μmol/L浓度的雄黄可抑制HL-60/ADR细胞生长，逆转其耐药，促进细胞凋亡，与剂量呈依赖性，其机制可能与Pgp表达下降有关 ［17］ 。88～711μg/L的雄黄对MR 2 细胞的生长、增殖有剂量、时间依赖性抑制作用;可见凋亡细胞，细胞核染色质边集、核碎裂及凋亡小体;出现低于G 1 期DNA含量的亚二倍体细胞峰;基因组DNA电泳出现梯形条带;Annexin V-FITC +/PI - 的凋亡细胞逐渐增多 ［18］ 。以300μg/L雄黄处理NB 4 和MR 2 细胞能下调其促凝活性，TF抗原的表达及TFmRNA的转录 ［19］ 。1%的雄黄可以诱导K 562 细胞产生凋亡现象，并导致S期细胞降低，出现了亚二倍体细胞群;但对K 562 及K 562 /ADM的IC 50 差异无显著性，且增加细胞内DNR含量，增加DNR的细胞毒作用，下调bcl-2和P-gp的表达 ［20，21］ ;其机制之一可能为由大剂量雄黄诱导的K 562 细胞G 2 /M期阻滞致使端粒酶活性显著下降 ［22］ 。
1.2 抗菌作用 0.125%的雄黄对金黄色葡萄球菌有一定的抑制作用，浓度为0.25%时抑制作用非常明显 ［23］ 。雄黄洗剂体外对白色念珠菌、金黄色葡萄球菌、绿脓杆菌有明显的抑菌作用 ［24］ 。
1.3 镇痛及抗炎作用 0.13、0.065、0.033g/kg的酸奶飞炮制法及生品雄黄能明显的抑制醋酸致小鼠的扭体反应，提高热板法致痛痛阈值，表现出明显的镇痛作用;同时对二甲苯致小鼠耳肿胀有明显的抑制作用，亦能提高醋酸致小鼠足肿胀的抑制率 ［25］ 。
1.4 其他作用 以雄黄1.0g/kg诱发雄性小鼠的微核率显著高于对照组，随着雄黄剂量增加，微核率增高 ［26］ 。0.2、0.1g/kg的雄黄能明显提高正常小鼠网状内皮系统（RES）的吞噬功能 ［24，27］ 。雄黄亦能抑制狼疮小鼠肾脏病变，改善肾功能，减轻其尿毒症，早期未见造血抑制和肝毒性 ［28］ 。
1.5 毒性 250mg/kg的雄黄对小鼠肾脏损害较为严重，肾小球充血较明显，细胞数量增多，肾小囊腔明显狭窄，囊壁增厚，并有少量新月体形成;肾小管特别是近曲小管上皮细胞水肿，间质血管充血，部分上皮细胞坏死脱落，肾小管重吸收和排泄功能下降 ［29］ 。Wistar大鼠口服50mg/kg雄黄5周后对体内组织中铜、锌和硒水平影响甚微，口服450mg/kg的雄黄后大鼠心脏中锌含量下降，脾脏和骨髓中铜含量升高，肾铜水平较对照组增加约2倍。大鼠肝肾组织中金属硫蛋白的含量几乎不受口服雄黄的影响，表明肾铜蓄积是大鼠服用450mg/kg雄黄后体内微量元素变化最为显著的特征，肾铜的蓄积有可能是造成雄黄肾脏毒性的原因之一 ［30］ 。
2 临床应用
2.1 白血病 雄黄对急性非淋巴细胞白血病（M 1、2、4、5、6 ）、慢性粒细胞白血病，骨髓增生异常综合征（MDS）均有一定疗效。用市售雄黄治疗MDS，对难治性贫血伴原始细胞增多（REAB）型效果好于难治性贫血（RA）型，且对恶性克隆增殖性疾病疗效较好 ［31］ 。陆道培等用雄黄或纯化雄黄治疗M 3 白血病对初治、耐药、复发和维持缓解都有确切疗效 ［32］ 。王梦昌等以雄黄治愈慢性粒细胞性白血病患者7例 ［33］;治疗维甲酸耐药急性早幼粒细胞白血病-M 3 型20例，总有效率为90% ［34，35］ 。
2.2 皮肤病 单味雄黄治疗带状疱疹50例，总有效率为100% ［36］ ，雄黄散、复方雄黄酊外用亦可治疗带状疱疹 ［37，38］ 。以雄黄为主的复方制剂雄黄散治疗黄水疮400余例，有效率为99%，一般用药3～5天即可治愈 ［39］ 。雄黄洗剂治疗圆癣50例，总有效率为98% ［40］ 。
2.3 支气管哮喘及慢性支气管炎 雄黄内服治疗哮喘和慢性支气管炎有良好的效果，作用机制可能在下调bcl-2基因引起血液中嗜酸性粒细胞（EC）凋亡上起到重要作用 ［41］ 。
2.4 流行性腮腺炎 雄黄加紫花地丁外敷治疗流行性腮腺炎86例，全部治愈 ［42］ 。雄黄散外贴治疗小儿腮腺炎116例，痊愈74例，显效26例，有效16例，总有效率为100% ［43］ 。
2.5 腋臭 雄黄碘伏液治疗腋臭48例，治疗1个疗程，36例腋臭消失，10例明显好转，2例无效，总有效率为95.88% ［44］ 。
2.6 其他 雄黄可用于治疗热带性嗜红细胞增多症及癌症晚期疼痛 ［37］ ;雄黄加桃仁外敷用于治疗阴痒［45］ ;三参雄黄煎剂可用于治疗慢性滤泡性咽喉炎 ［46］ 。
3 不良反应及毒副作用
雄黄主要成分为二硫化二砷，它的毒性来源于它的杂质三氧化二砷，即砒霜;砷为原浆毒物，其易与组织细胞内酶系中巯基结合，从而抑制酶的活性，引起细胞代谢障碍，形成对中枢神经系统、心血管系统、胃肠系统的毒性，而导致口腔、食道、胃粘膜糜烂、肿胀出血;中毒性肝炎，亚急性黄色肝萎缩;心脏脂肪浸润;中枢神经系统缺氧，肾小球损伤等。其急性中毒，轻者眼睑水肿，眼花，皮肤潮红;重者口咽干燥，灼热，吞咽困难，剧吐，腹痛，大便呈米泔样带血丝，血压下降，最终可引起心力衰竭;少尿，蛋白尿，水肿，腹水，高血钾，二氧化碳结合力下降，紫绀，四肢冷，虚脱;死亡发生在中毒后24h至数日内 ［47］ 。砷能影响骨髓系统，改变血液中细胞的成分，长期服用雄黄，可引起贫血，严重时发生再生障碍性贫血;急性中毒可引起血紫质样发作，尿卟啉呈强阳性;皮肤长期应用雄黄，由于砷剂刺激上皮细胞过度增生，引起皮肤过度角化，即砷角化病;另外可引起皮疹或皮肤炎症;中毒量的砷能使许多脏器组织退变及坏死，氢排出量增多。有报道，妇女妊娠最后3个月，内服约30ml含有1.3%砷的制剂，4天后生下一早产儿，婴儿于11h后死亡;砷可经乳汁排泄，引起婴儿中毒［48］ 。同时雄黄还具有致突变、致畸、致癌等毒副作用 ［49］ 。
4 小结
随着科学技术手段的进步及近年来大量的临床应用结果表明，雄黄在治疗许多疾病中表现出明显的作用效果。但雄黄作为典型的砷制剂，又具有一定的毒性。在药典中规定:入丸散用剂量为0.05～0.1g，外用适量;并特别注明内服宜慎;不可久用;孕妇禁用。因此，雄黄及其制剂在临床上的合理应用引起了广泛的重视，对雄黄的用量、使用方法以及对人体的危害等问题，也进行了大量的研究，为雄黄在临床上的应用提供了一定的理论依据。故我们不可因为雄黄毒性的存在及相关的报道从而忽视了其有效性，同时也应在使用过程中注意其用量及使用时间，做到合理用药，使其在治病过程中真正发挥其应有的功效。
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（收稿日期:2004-06-21）
作者单位:130021长春吉林省中医中药研究院
130021长春吉林大学中日联谊医院
（编辑一 坤）