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抽动秽语综合征［Tourette综合征（TS）］是一种以多发性运动抽动和（或）发声抽动为特征的神经精神疾病，其病因和发病机制目前尚不十分清楚。遗传、神经自身免疫和感染、围生期事件和环境作用等因素被认为与之有关，现就这方面的研究进展作一综述。
1 遗传因素
1.1 TS遗传模式探讨
1.1.1 常染色体显性遗传 现普遍认为TS是由遗传决定的。做出这个断定是因为有大家系报告支持常染色体显性遗传。事实上，TS显示为常染色体显性遗传是通过复杂的分离分析技术得出的。没有连锁研究被再试验并且很多基因型已被排除。造成这个证明如此困难的原因可能包括:遗传模式是错误的，表型未被准确确定或其它非遗传因素在起作用 ［1］ 。这样，有人提出混合性模式，认为存在牵涉到基因的遗传素质使得个体易患病，而其它因素（例如:感染、围生期因素等）决定基因表达程度;基因的数量决定TS的严重性。
1.1.2 多基因遗传 Comings等 ［2］ 认为TS和注意力缺陷多动症（ADHD）是两个相关的多基因疾病。归因于累及多巴胺、去甲肾上腺素、5-羟色胺、GABA和其它神经递质基因的添加作用。牵涉到的一些特异位点是多巴胺基因———DRD2、DRD4、DRD5和多巴胺转运体;去甲肾上腺素和肾上腺素基因———多巴胺β-羟化酶、ADRA2A、ADRA2C、PNMT、去甲肾上腺素转运体、MAOA、COMT;5-羟色胺———TDO2、HTR1A、HTR1DA、5-羟色胺转运体;GABA基因———GABRB3;雄激素受体和其它基因。多基因遗传模式有较多争议。
1.1.3 双系遗传 即兼有父系和母系的遗传。Hanna等 ［3］ 调查51个TS患者家庭的双系遗传情况，单系遗传（仅一个双亲患有抽动、强迫行为或注意力缺陷）存在于29（56.9%）个家庭里，而双系遗传存在于13（25.5%）个家庭里。因此，四分之一的TS家庭为双系遗传，而且TS患者双亲的抽动、强迫行为或注意力缺陷症状应被调查。Kurlan等 ［4］ 观察到先证者症状的严重程度与双系遗传的频率有关，认为这些遗传现象可能在决定疾病的严重程度里扮演一定角色并且可以解释当前连锁分析在缺陷基因定位上的困难。
1.1.4 基因组印记 Lichter等 ［5］ 比较父系（n=25）或母系（n=25）遗传未经治疗的TS患者临床特点，发现母系遗传以趋向于更严重的复杂性运动抽动和更频繁的不受干扰的重复动作为特征;父系遗传与更高的发声抽动频率、发声抽动较运动抽动更早发生及更显著的ADHD行为（包括运动性坐立不安）等有关。这些发现与TS的基因组印记一致。Eapen等则发现母系遗传与父系遗传相比后代发病年龄显著提早。这些可由假定的TS基因在生殖细胞减数分裂时受到双亲的起源效应来解释。
1.1.5 遗传异质性 指在不同家系里可能有不同基因对TS负责。目前不清楚假定的TS基因将对哪些表现负责。进一步的研究将集中在准确的表型确定上。Alsobrook等 ［6］ 的调查分析表明有三个因素可作为TS表型的可遗传成分。这三个因素包括:（1）攻击性现象（例如:踢、发脾气、好争论）;（2）单纯的运动和发声抽动症状;（3）强迫现象（例如:接触他人或物体、重复语言、清嗓）。表现异质性问题对基因作图的努力尤其关键。
1.2 TS基因定位探讨
1.2.1 多巴胺相关的候选基因 多巴胺受体阻滞剂对TS的显著疗效提示TS存在多巴胺系统过度传递的病理生理改变。多巴胺相关的候选基因，如编码多巴胺受体DRD2、DRD3和DRD4，多巴胺转运体1（SLC6A3）和单胺氧化酶-A（MAO-A）基因，被认为与TS有密切联系。Diaz-Anzaldua等 ［7］ 探讨法国加那丁河群体的110名TS患者的多巴胺相关候选基因时，观察到DRD4第3外显子48bp可变重复序列（VNTR）多态性的T-重复等位基因（χ 2 =4.93，P=0.026）和MAO-A启动子VNTR多态性的假定‘高活性’等位基因（χ 2 =7.124，P=0.0076）过度传递，进一步的单体型分析证实了这些关联并且允许一种确定为危险单体型，而DRD2、DRD3或SLC6A3未发现这些联系。这些数据证明DRD4和MAO-A基因可以增加法国加那丁河群体发展成为TS的危险性。Thompson等 ［8］ 探查一组TS患者多巴胺D1受体（DRD1）编码区域单链构象多态性，未发现DRD1编码区域突变及DRD1基因的多态性结构。因而，DRD1基因编码区域突变似乎不对TS遗传起作用。
1.2.2 5-羟色胺相关的基因 5-羟色胺转运蛋白基因（5-HTTLPR）被认为是TS的一个候选基因。5-HTTLPR的启动子区域插入/缺失多态性将授予对TS的易感性。近来研究已检测出启动子多态性，一个导致短或长等位基因的44-bp缺失。一项大样本的对照研究表明TS患者的短启动子等位基因频率有增加的趋势。而另一项的对照研究却未发现5-HTTLPR多态性与TS易感性间的显著联系。事实上，TS是一个复杂性疾病，5-HTTLPR仅是它的病因中的一个次要遗传因素。Brett等 ［9］ 对兼有TS、慢性抽动症及强迫性障碍（OCD）的英格兰大家系的DNA和血标记连锁分析不支持5-羟色胺1A受体和色氨酸氧化酶基因变异引起TS易感性的假说。认为，可排除这两个可能的候补基因。国内Huang等 ［10］ 对157个核心家系样本的病例对照关联分析发现合并OCD的TS与5-羟色胺2A受体102T/C多态性位点的基因型102C/C（χ 2 =8.38，P=0.004）及等位基因102C（χ 2 =4.84，P=0.028）存在关联并且由传递不平衡检验（transmission disequilibrium test，TDT）进一步证实。而未发现该位点与单纯TS和TS总体样本有联系或传递不平衡。因此，5-羟色胺受体102T/C多态性仅仅与OCD的TS存在关联，这将构成TS的一个独立的亚型。
1.2.3 肾上腺素受体A2A（ADRA2A）和AIC（ADRAIC）基因 同胞配对（sibling pair）TS家系的基因组筛查发现有客观的遗传成分连锁于数个染色位置。在这些区域附加标记的研究发现2个候选基因:位于染色体8p的ADRAIC和位于染色体10q的ADRA2A。肾上腺素能受体拮抗剂能减轻抽动症状，提示肾上腺素能系统在TS中扮演一定角色。Xu等 ［11］ 在113个核心家系中检验ADRA2A和ADRAIC基因的遗传多态性时未发现传递不平衡，认为这些基因不是对TS易感性起作用的主要遗传因素。
1.2.4 大麻素受体（CNRI）基因 因大麻和△ 9 -四氢大麻醇对TS患者的治疗效果，编码CNR1的CNR1基因被考虑为TS的候选基因。与公有的CNR1顺序相比，Gadzicki等 ［12］ 对40名TS患者的单链DNA构象多态性分析鉴定出3个碱基替代:1326T→A、1359G→A、1419+1G→C。1359位点的改变是一个普通多态，与TS无基因联系。1326T→A仅见于一位TS患者，是一个静止突变，未改变密码子442（缬氨酸）。1419+1G→C第一次在3名TS患者中探测到，81名健康对照者均未见。淋巴细胞RNA1419+1G→C载体转录本分析揭示突变等位基因的表达水平没有系统的影响。另外，受累家系的1419+1G→C分离分析证明1419+1G→C与TS的病因没有因果关系。结论CNR1基因的遗传变异不能解释大麻素系统和TS之间的关系。
1.2.5 HLA-DRB等位基因 越来越多的证据表明自身免疫和遗传因素在TS的发病机制中起重要作用。传统的自身免疫性疾病例如糖尿病或多发性硬化，遗传易感性至少部分由人类白细胞抗原（HLA）亚型授予，尤其是独特的HLA-DRB等位基因。但是，Schoenian等 ［13］ 对83名TS患儿及双亲的DRB1位点13个等位基因的探测并未发现任何等位基因传递不平衡，暗示HLA-DRB位点不授予TS遗传易感性。
1.2.6 其它TS相关易感位点探查 因染色体重新排列导致特定基因破坏或邻近基因表达的改变可以引出一个特别的表现型。Verkerk等 ［14］ 调查了一个涉及染色体2和7的复合染色体插入/易位的TS家庭。父亲［46，XY，inv（2）（p23q22），ins（7;2）（q35-q36;p21p23）］和2个儿童［46，XX，der（7）ins（7;2）（q35-q36;p21p23）和46，XY，der（7）ins（7;2）（q35-q36，p21p23）］分享染色体2P21-P23插入染色体7q35-q36，从而打断接触素有关蛋白2基因（CNTNAP2）。这个基因编码一个位于轴突郎飞结处一个特异分隔空间里的膜蛋白。作者推测CNTNAP2表达的破坏或下降导致神经系统K + 通道分布的破坏，从而影响动作电位的传导和极化恢复，导致TS不自主的动作或运动。另有因（1;18）（q21.1;q22.1）染色体易位、（7;18）染色体易位、（6;8）染色体易位、9p染色体缺失及18（q21-q22）染色体倒位而引发TS的文献报道。Curtis等 ［15］ 对一大家系基因型行两点和多点连锁分析发现三个阳性区域:D5S2050和D5S400、D10S591和D10S189、D13S217和D13S217，认为至少有一个区域包含一个易感性位点。Diaz-Anzaldua等 ［16］ 认为有素因性基因定位于7q31染色体区域，D7S522、D7S523和D7S1516可能邻近一个与TS素质有关的基因或调节区域。Romstad等 ［17］ 对一个多巴反应性肌张力障碍和TS同时存在的丹麦大家系进行调查，认为因鸟苷三磷酸环水解酶1 基因（GCH1）一新的突变X251R而导致TS症状发展的可能性不能排除。
2 神经免疫学与感染
与A组β-溶血性链球菌感染有联系的儿科自身免疫性神经精神病学疾病（pediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with group Aβ-haemolytic streptococcal inˉfections，PANDAS）是为那些突然发生和可能由A组链球菌感染触发OCD和TS症状的儿童而假定的一个发病机制模式。Robertson和Stem认为在TS和风湿性舞蹈病之间存在一临床系谱，一个与神经病学有关的风湿热变型;这个理论因在风湿性舞蹈病中发现OCD症状和发声抽动而得到加强 ［1］ 。相关的研究在TS和OCD患者中发现风湿热敏感性特性标记（B淋巴细胞抗原标记D8/17）增加。动物模型 ［18］ 显示双侧腹外侧纹状体接受TS患者高水平的自身抗体血清注入的鼠出现口部刻板动作显著增多，支持自身免疫机制在一些TS病例病因中的作用。Muller等 ［19］ 研究发现TS患者抗链球菌M12和M19蛋白抗体滴度增加;M蛋白是A组链球菌的主要毒性因素并且能与包括大脑组织在内的人体组织抗原决定簇发生免疫交叉反应。
另有其它病原体感染与TS有关的报道。Budman等 ［20］ 报道1例没有TS家族史的11岁女孩，但是5岁时开始出现包括运动和发声抽动、ADHD和OCD在内的TS症状。妊娠、出生和早期发育均正常。3岁时她患有口部单纯疱疹病毒Ⅰ型损害并且周期性发作。这些年她对传统的TS药物治疗疗效不肯定。因抽动症状严重她被予阿昔洛韦治疗两次并且两次治疗后症状都有明显好转。Riedel等 ［21］ 报道一男孩在4岁时出现过多的瞬目，未治疗一年内消退。9岁时他出现多发性运动抽动、发声抽动和难以控制的冲动，并且在发病后住院11个月。所有特殊检查的结果支持伯氏疏螺旋体感染（莱姆病）。每天给予静脉内注射抗生素（头孢曲松钠2g）治疗14天，结果症状和疏螺旋体特殊抗体滴度均下降。Norbert等 ［22］ 报道两例TS患者与肺炎支原体感染有关。1例7岁男孩，5岁时开始出现轻度的运动（眨眼和摇头）和发声抽动（发咕噜声），就诊前3个月抽动症状加重并且出现手臂和脚的运动。另1例13岁女孩，4岁时开始出现运动和发声抽动及注意力缺陷症状。他们的血清肺炎支原体滴度升高并且IgA、IgM和IgG呈阳性反应;脑脊液检查结果显示轻度的炎性反应和肺炎支原体DNA聚合酶链反应（PCR）阳性。这些结果提示肺炎支原体能透过血脑屏障并引起脑炎。经红霉素治疗4周，他们的抽动症状均得到明显改善。因此，链球菌、病毒、螺旋体和支原体等多种病原体可以通过直接攻击或交叉免疫反应引起相应的神经结构（例如:皮质—纹状体—丘脑—皮质环路）损害而导致TS。
3 围生期因素
Teckman认为TS临床表达是遗传易感性和环境因素相互作用的结果:这些可能包括中枢神经系统兴奋剂或在脑发育的关键时期受到间歇的不受控制的压力。有人假设围生期事件（例如:母孕期生活压力、剧烈的恶心和呕吐、可能导致多巴胺能受体敏感性改变的止吐药）能部分决定TS表达的严重程度。另外有报道认为TS患者有较高的出生并发症的发生率。这些包括引产、脐带绕颈、新生儿黄疸、剖腹产术、产钳分娩、滞产、早产和出生时一个双生同胞死亡等。然而，所有这些并未进行对照研究，因此并不能说这些因素在TS患者中更多见。
综上所述，TS是一个具有复杂病因和多样表型的临床综合征。TS病因和发病机制的研究，不仅对TS的理解有重要意义，对治疗方向也有指导意义。TS的病因和发病机制并不完全清楚，有待进一步的研究予以阐明。
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（收稿日期:2004-08-15）
（编辑晓 亮）
作者单位:350008福建省福州市神经精神病防治院神经内科