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动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种常见的复杂多因素引起的疾病，低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）氧化修饰是AS发生发展的关键步骤，氧化修饰后的产物在AS中发挥着重大作用、LDL及其不同的氧化产物，氧化型低密度脂蛋白（oxidized LDL，oxLDL）、弱氧化修饰低密度脂蛋白（minimally oxidized LDL，mmLDL），可改变血管内皮细胞（vascular endothelial cells，VECs）、血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）、单核细胞（Monocyto，Mc）、巨噬细胞（Macrophages，MΦ）等多种细胞的生长过程，引起细胞增殖、凋亡甚至坏死。
1 LDL及其氧化修饰
LDL是富含胆固醇及其酯的脂蛋白，主要通过LDL受体途径降解。MΦ等可对LDL进行化学修饰，其中活性氧（reactive oxygen species，ROS）对LDL进行不同层次的、连续的氧化，LDL颗粒成分发生改变，蛋白质、脂质、胆固醇被氧化产生大量（过）氧化物、溶血卵磷脂，多不饱和脂肪酸平衡失调、抗氧化剂减少。
2 氧化修饰LDL对细胞生长的影响
2.1 对VECs的影响 VECs损伤和功能改变是AS发生的始动因素，AS的血管局部VECs功能受损、凋亡甚至坏死，oxLDL影响VECs细胞因子和黏附分子的分泌及表达，在其中起重要作用 ［1～8］ 。
LDL氧化修饰产生ROS等物质，尤其是超氧阴离子，使VECs内一氧化氮（nitric oxide，NO）产生及分泌减少，脂质过氧化加强，VECs功能受损，两者相互促进，抑制VECs DNA合成，诱导VECs凋亡 ［4～6］ 。首先，oxLDL增加VECs膜上的植物血凝素样受体-1（lection like oxidized LDL receptor-1，LOX-1）表达，在VECs与oxLDL接触的极早期（30min），oxLDL与LOX-1结合通过超氧阴离子减少NO产生及分泌 ［6］ ;随后oxLDL时间依赖地使VECs的一氧化氮合酶（ni-tric oxide synthase，NOS）mRNA水平及NOS活性 ［5］ 。其次，oxLDL与LOX-1结合还使VECs通过Ca 2+ 通道摄取Ca 2+ 增加，细胞内Ca 2+ 浓度升高，并剂量依赖地上调VECs Fas抗原癌基因表达，抑制NF-κB和抗凋亡基因A20而致VECs凋亡，LPC可能是其中主要致凋亡成份 ［1，2，8］ 。另外，oxLDL与VECs共孵育超过12h，纤维细胞生长因子（basic fi-broblast growth factor，bFGF）mRNA明显减少，血管内皮生长因子无明显变化，bFGF在oxLDL抑制VECs生长过程中起到一定的作用 ［7］ 。
氧化修饰的LDL抑制VECs DNA合成与氧化的LDL的作用时间及LDL的氧化程度相关 ［5］ 。LDL可轻微抑制VECs NOS活性、NO的产生分泌及DNA合成，短时间、小剂量的oxLDL和mmLDL还可以使VECs增殖，高浓度oxLDL则引起VECs凋亡，作用时间加长还可出现伴凋亡的坏死，且在一定的浓度范围内呈浓度效应、时间效应，可见oxLDL对VECs的损伤经历促细胞增殖、凋亡前期、细胞凋亡和凋亡之后的坏死 ［3，4，7］ 。
2.2 对VSMCs的影响 VSMCs的异常大量增殖是AS的重要病理表现和主要特征之一，是AS发生发展的重要机制。oxLDL有促分裂原作用，促进VSMCs增殖和移行 ［9～12］ 。oxLDL使VSMCs内的Ca 2+ 释放，VSMCs内Ca 2+ 浓度快速升高，并细胞外Ca 2+ 内流维持细胞内Ca 2+ 浓度 ［13］ 。oxLDL还浓度依赖地增高激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）的活性，浓度依赖地使VSMCs产生二酰基甘油（1，2-diacylglyc-erol，DG）呈双时相增加，这表明G蛋白介导的DG-PKC信号转导途径参与增殖信号的转导 ［10～13］ 。另外PKC抑制剂（GF109203）可抑制oxLDL刺激VSMCs增殖时DNA聚合酶蛋白PCNA的增加，也证明PKC的参与作用 ［9］ 。细胞外信号调节激酶1/2（extra cellurar signal regulated kinase1/2，ERK1/2）在起着最关键作用，ERK1/2的特异阻断剂UO126可完全抑制oxLDL诱导VSMCs增殖，而与P53、C-erbB-2、P27等无关，以上说明DAG/PKC-Ca 2+ 最终是激活ERK1/2而引起VSMCs增殖效应 ［9，12］ 。
氧化修饰的LDL还可通过VECs、单核巨噬细胞、血小板等分泌细胞因子促进VSMCs增殖。oxLDL浓度依赖地刺激VECs通过激活蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）进而激活AP-1中的C-Jun经过C-Jun/AP-1途径增加转化生长因子β 1 （transforming growth factor-β 1 ，TGF-β 1 ）的分泌，TGF-β 1 结合AS中VSMCs膜上发生了变异的TGF-β 1 相应受体致使VSMCs增殖 ［14］ 。弱氧化修饰的LDL还可使VSMCs产生血小板衍生生长因子（PDGF）增加及PDGF受体上调，以自分泌的方式促进增生 ［15］ 。
AS斑块里VSMCs也发生凋亡，尤其是在AS晚期，oxLDL诱导VSMCs凋亡在体外也已被证实 ［15～17］ 。随着LDL氧化程度增高，oxLDL作用的时间加长、剂量加大，VSMCs内胆固醇酯与总胆固醇比值的升高，VSMCs增殖能力下降，被oxLDL阻滞于分裂中期，P53蛋白、Bax蛋白表达增加，Bcl-2蛋白表达明显降低，DNA合成抑制，进而出现凋亡，且呈一定剂量及时间效应关系 ［11，12，15～17］ 。
2.3 对Mc/MΦ的影响 Mc/MΦ在AS发生发展中同样起着重要的作用，是AS斑块中发现的主要凋亡细胞之一，特别是在AS晚期。MΦ凋亡的数量与LDL的氧化程度及作用时间成正相关，氧化胆固醇在其中起着重要的作用 ［18］ 。oxLDL浓度依赖地诱导P53及其下游基因P21（Ras）表达增加，C-fos、C-jun、C-myc基因表达上调、蛋白合成增加，Bcl-2基因表达及蛋白合成减少，将Mc/MΦ阻滞于G1期而发生凋亡 ［18，19］ 。
oxLDL还抑制Mc/MΦ凋亡，促进其增殖，其中的脂质成分尤其是7-K胆固醇起重要作用 ［20］ 。它通过磷脂酰肌醇3激酶（phosphoinstol3'kinase，PI3K）-ERK1/2途径转导信号，引起MΦDNA合成增加、细胞增殖并形成泡沫细胞，但并不依赖VECs分泌的巨噬细胞集落刺激因子（Monocyto colony stimulating factor，M-CSF）［20，21］ 。对比研究不同氧化程度LDL的作用发现，一定时间范围内LDL氧化时间越长其致MΦDNA合成总量增加越明显，其中低氧化LDL的刺激作用最为有效 ［20］ 。
2.4 对其他细胞的影响 LDL及其氧化修饰产物不仅影响以上细胞，LDL还可以破坏红细胞、血小板、不饱和脂肪酸的平衡，另外oxLDL可通过左旋精氨酸—一氧化氮途径影响红细胞左旋精氨酸的转运，进而影响其他细胞的功能，诱导VECs凋亡、促进VSMCs增生等 ［22，23］ 。
综上可见，由于LDL氧化程度、作用对象、作用时间和剂量的不同，LDL及其氧化产物可对多种细胞的生长过程产生不一致甚至截然相反的作用。这可能是由于不同氧化程度的LDL颗粒中的组分及各组分含量各异，以及信号转导途径的复杂多样及交叉耦联性所致。在机体中，AS不同时期不同细胞出现不同的变化，可能与AS不同时期各个细胞所处的环境（LDL及氧化产物，以及其他物质）、各自信号转导、自身功能和对各种损伤的反应不一致有关。总之，LDL及其氧化修饰产物在AS发生发展中起着重要作用。
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（编辑云 兆）
* 基金项目:广东医学院学生科研基金资助项目（编号:0212）
作者单位:524023湛江广东医学院（ △ 指导老师 ★ 通讯作者）