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近年来，在抗癌治疗中，不仅倡导尽可能延长患者生存期，同时提倡合理用药、个体化用药、减少药物不良反应、提高患者生活质量，这已成为医师和患者共同追求的更高目标。治疗药物浓度监测（therapeutic drug monitoring，TDM）是通过测定血液中药物的浓度，根据药代动力学参数去调整用药方案，真正使治疗方案个体化、合理化，以提高疗效，避免或减少毒性反应，为患者节省治疗时间，提高治疗成功率，降低治疗费用及避免法律纠纷等。淋巴瘤为恶性肿瘤，分为 ［1］ 非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金病（HD），化疗是其重要治疗手段，一般单一化疗对本病虽有一定疗效，但缓解期较短，国际公认联合化疗更有效，但联合化疗毒性大，常可发生骨髓抑制等严重不良反应。因此，对恶性淋巴瘤化疗药物进行血药浓度监测指导治疗有重要临床意义。我院从1995年开展抗肿瘤药物血药浓度监测，并且成功用其结果指导恶性淋巴瘤化疗。现对其进行回顾性分析。
1 资料与方法
1.1 一般资料 住院接受化疗的恶性淋巴瘤患者487例，男281例，女206例，年龄最大62岁，最小14岁，平均37岁。距末次放化疗时间≥4周，心、肝、肾、骨髓等主要脏器功能基本正常，均有病理组织学诊断和免疫组化分型。未接受血药浓度监测组（a组）190例，HD18例，NHL172例;接受血药浓度监测组（b组）297例，HD27例，NHL270例，两组病例特征相比，差异无显著性（P>0.05）。
1.2 治疗方法 两组中的HD采用COPP方案:环磷酰胺600mg/m 2 静脉滴注，第1、8天;长春新碱1.4mg/m 2 、甲基苄肼100mg/（m 2 ·d）口服，第1、14天;强的松40mg/（m 2 ·d）口服，第1、14天。一疗程结束后休息14天，共6个疗程。NHL使用m-BACOB方案:争光霉素4mg/m 2 静脉滴注，第1天;甲氨蝶呤1.0～1.5g静脉滴注，第14天;四氢叶酸12mg/m 2 静脉滴注，于MTX后24h开始，每6h滴注1次，共5次;环磷酰胺650mg/m 2 静脉滴注，第1天;表阿霉素60mg/m 2 静脉滴注，第1天;长春新碱1.4mg/m 2 静脉滴注，第1、8天;强的松100mg/m 2 晨服第1～5天。其中b组从第2周期起，根据前一周期血药浓度监测结果，调整用药剂量，两组病例化疗前均采用灭吐灵及苯海拉明联合止吐，同期均加强支持治疗。
1.3 血药浓度监测
1.3.1 长春新碱 色谱条件为Zorbax-ODS反相柱（250mm×4.6mm，5μm），流动相0.02mol/L K 2 HPO 4 （pH6.6）:CH 3 OH（20∶80，V/V），流速1.0ml/min，检测波长267nm。
1.3.2 环磷酰胺 将肝素抗凝血离心，精取上清血浆0.5ml，加入2.67%HClO 4 ，离心，取上清100℃水浴加热20min，加NBP在碱性条件下进行显色反应，然后在575nm波长下进行比色测定。
1.3.3 表阿霉素 将肝素抗凝血离心，精取上清血浆0.5ml，加饱和NaHCO 3 液0.2ml，正丁醇4.0ml，旋涡振摇3min，离心20min（3000r/min），吸取上清液至另一有0.2g无水Na 2 SO 4 的具塞试管中，放置5min，测定其荧光强度（λex484nm，λem591nm），代入回归方程计算AD浓度。
1.3.4 甲氨蝶呤 未抗凝血样离心，取上清液0.5ml，边振摇边滴入20%HClO 4 水溶液0.08ml，沉淀蛋白，离心取上层液25μl进样测定。流动相中水相:NaH 2 PO 4 ·2H 2 O和Na 2 HPO 4 ·12H 2 O分别精密称取1.56g和8.38g加水定容至500ml;水相—甲醇（83∶17，V/V），检测波长306nm。柱温35℃，外标法定量。
1.4 主要观察指标
1.4.1 统计学方法 根据资料性质采用χ 2 检验、t检验、秩和检验，生命质量记分采用方差分析，所有统计分析计算均采用SPSS10.0软件进行。
1.4.2 化疗不良反应 按WHO标准判断。其中临床症状和体征由研究者每日询问、检查和记录，实验室检查指标于化疗开始后第1周查2次，此后每周1次。在化疗前和第2周期化疗后第2周分别采血进行T细胞亚群测定。
1.4.3 生命质量测定 采用EORTC（european organization for research treatment of cancer）QLQ-30（V3.0），于每周化疗开始前3天内和化疗结束后15天进行，由患者自行填写，2个化疗周期共完成4次测量、评分。
1.5 疗效评定标准 参照1979年WHO的标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（NC）、恶化（PD），总缓解率以CR+PR计。
2 结果
2.1 治疗疗效结果 两组近期疗效见表1，a组CR和总缓解率分别为55.8%、77.9%;b组的分别为52.2%、76.1%，差异无显著性（P>0.05）。
表1 两组近期疗效比较（略）
2.2 不良反应 血液学毒性:全组病例均有不同程度骨髓抑制，以白细胞下降最为明显，两组间差异有显著性（发生率:42.1%VS0.6%，P<0.05）。心脏毒性:主要表现为ECG异常，以窦性心动过速、ST-T段改变较多。T细胞亚群变化:化疗后b组CD3、CD4水平明显高于a组（P<0.05）。肾功能损害:主要表现为尿蛋白增加（发生率:30.5%VS22.9%，P<0.05）。口腔黏膜炎和腹泻等副作用 两组间比较差异有显著性（P<0.05）。但血红蛋白减少和血小板减少等副作用在两组间差异无显著性。
2.3 生活质量的影响 通过研究表明:化疗对患者生活质量有明显影响，两组患者在化疗前后的整体健康状况、身体功能、情绪功能方面的记分明显下降，而b组下降程度低于a组，两组比较差异具有统计学意义。同时，b组在食欲、乏力、失眠领域的记分也优于a组，其差异也具有统计学意义。这表明血药浓度监测有利于减少不良反应、改善患者化疗期间的生活质量，见表2。
表2 两组患者化疗期间生活质量积分 （略）
注:与化疗前比较， * P<0.05;两组化疗前后记分差值比较， ☆ P<0.05; △ 化疗后记分与化疗前记分之差
3 讨论
本研究观察到进行血药浓度监测组的EORTC QLQ-30生活质量量表中整体健康状况、躯体功能、情绪功能、社会功能、乏力、失眠、食欲和经济困难等项评分虽然在化疗后均有所下降，但下降幅度小于未进行血药浓度监测组，这说明化疗会使癌症患者生活质量下降，但血药浓度监测却可降低患者生活质量恶化程度，这可能由于化疗引起的多种毒副作用是导致患者生活质量降低的重要因素之一 ［2，3］ 。血药浓度监测，可使医生真正认识到疗效不佳或副作用严重的原因，减少医师选药、换药、停药、调整剂量及合并用药的盲目性，及时给予患者最合理治疗方案，节省治疗时间，减少不良反应发生率或严重程度，患者生活质量相对提高。
另外，通过血药浓度监测使治疗用药剂量减少，直接降低治疗费用;不良反应发生率或严重程度降低，则减少支持治疗，从而也间接减少患者治疗费用。
但本研究尚有不足之处，多个抗癌药物同时使用时，尚未寻求到能同时测定它们浓度的方法，这有待以后的研究完成。
参考文献
1 徐世麟.1985年成都会议修订非霍奇金淋巴瘤工作分类方案及指标.肿瘤，1985，5:277-280.
2 George B，Mc Donald，John T，et al.Cyclophosphamide metabolism，liv-er toxicity，and mortality following hematopoietic stem cell transplanta-tion.Blood，2003，（5）:2043-2049.
3 管忠震.用CHOP方案治疗非霍奇金淋巴瘤—103例临床疗效及毒性观察.癌症，1980，8:98-100.
（编辑建 伟）
作者单位:410006长沙湖南省肿瘤医院药剂科