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【摘要】 目前认为2型糖尿病（T2DM）是一种自然免疫和低度炎症性疾病。炎症标志物，如肿瘤坏死因子（TNF）-α、白介素（IL）-6、脂联素、抵抗素、瘦素等，作为炎症过程的重要调节因子，在胰岛素抵抗（IR）的形成和胰岛B细胞损伤方面具有重要作用，与T2DM及其并发症的发生发展有明显相关性。
【关键词】 炎症标志物；细胞因子；2型糖尿病
2型糖尿病（T2DM）的特征是胰岛素抵抗（IR）和进行性胰岛β细胞功能衰竭，二者可能有着共同的基本发病机制。近几年的研究表明，慢性亚临床炎症可能与IR及胰岛β细胞损伤有关。因此，有观点认为T2DM是一种自然免疫和低度炎症性疾病。炎症标志物作为炎症过程的重要调节因子，在糖尿病的发生、发展中可能具有重要作用，已引起广泛的重视。现将目前研究较多的炎症标志物简述如下。
1 TNF－α
TNF－α与IR和β细胞损伤关系密切。众多研究显示，肥胖者与T2DM患者的脂肪组织及细胞TNF－α蛋白和mRNA过度表达，外周血中TNF－α水平及生物活性显著高于正常人。TNF－α引起IR的机制可能包括以下几个方面［1］：(1)引起Ins受体底物（IRS）－1丝氨酸磷酸化，影响由其介导的信号传递。(2)直接影响脂肪细胞、肝细胞上的Ins受体的数量、亲和力及其酪氨酸磷酸化，使Ins生物功能下降。(3)抑制Ins敏感细胞葡萄糖运载体(GluT)－4的表达，从而抑制外周组织对Ins刺激引起的葡萄糖转运摄取利用。(4)加速脂肪分解，增加体内游离脂肪酸参与肝及外周组织的IR。(5)通过增加血中升高血糖的激素对抗Ins的作用，造成IR。此外，TNF－α还可抑制与IRS－1相关的磷酯酰肌醇－3激酶(PI－3K)活性，降低磺脲类降糖药受体的表达，抑制过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)－γ活性。TNF－α还可能通过以下途径造成胰岛β细胞损伤［2］：(1)直接作用于β细胞，使胰岛生成cGMP，损伤细胞DNA。(2)促进胰岛内巨噬细胞分泌IL－1β，进而诱导β细胞产生NO，导致细胞代谢、蛋白合成、有丝分裂信号下调，而使β细胞减少。(3) TNF－α诱导的β细胞凋亡可能存在NF－ΚB介导的凋亡路径，阻断NF－ΚB的激活可能抑制其对凋亡的介导。
2 IL－6
IL－6是一种多功能的细胞因子，在免疫和炎症反应中有重要作用，是发展为T2DM的独立危险因素。2002年美国糖尿病年会报道了一项由27548人参加的前瞻性研究，发现IL－6升高同时伴有IL－1β升高者更易发展为T2DM。 IL－6可能通过以下几方面在糖尿病的发病过程中起作用：（1）IL－6是急性相反应的始发因子和主要物质，也是促进肝脏合成急相蛋白的主要细胞因子。肥胖、高血糖均可使IL－6分泌增加，致使肝细胞处于应激状态而大量分泌急相蛋白，使纤维蛋白原、CRP等升高。（2）IL－6可与Ins相互作用。在糖尿病早期，IL－6升高促进Ins分泌导致高Ins血症，当IL－6增加到一定程度，则抑制Ins分泌，且对β细胞产生损害，进一步加重糖尿病［3］。（3）IL－6影响脂代谢，增加脂肪细胞的脂解，使游离脂肪酸增加，间接诱导β细胞凋亡［4］。此外，IL－6通过刺激Fas 基因转录，诱导β细胞凋亡，还可与其他细胞因子共同作用，对β细胞产生细胞毒作用。
3 脂联素
脂联素是脂肪细胞分泌的特异性血浆激素类蛋白，它不仅与肥胖、IR、T2DM、动脉粥样硬化以及糖尿病血管病变有一定的相关性，而且参与炎症反应。研究表明，肥胖个体血浆脂联素浓度明显低于非肥胖者，且脂联素浓度与BMI、腰臀比、血脂水平有负相关性。前瞻性队列研究发现，血浆脂联素水平在肥胖早期已随Ins敏感性平行下降，而出现糖尿病症状后进一步降低，表明低血浆脂联素可导致IR和糖尿病［5］。脂联素可通过调节糖脂代谢来改善IR和T2DM。脂联素可促使肝细胞乙酰CoA羧化酶磷酸化，促进肝内脂肪酸氧化，减少肝内糖异生的原料，并抑制肝磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(PEPCK)、葡萄糖－6－磷酸酶mRNA的表达，从而抑制肝糖异生及肝糖输出［6］。脂联素还可通过激活PPAR－α，5′－AMP活化蛋白激酶(AMPK)及P38丝裂原活化蛋白激酶(P38MAPK)，来增强脂肪酸氧化并促进葡萄糖转运，增加葡萄糖摄取，降低血糖［7］。另外，脂联素使参与骨骼肌脂肪酸摄取、β氧化及能量代谢的分子以及脂肪酸转运蛋白1 的表达增加，通过磷脂酰肌醇－3激酶／蛋白激酶B途径改善骨骼肌中Ins信号的传递，促进Ins受体、Ins受体底物－1的酪氨酸磷酸化，从而增加骨骼肌脂肪酸氧化，降低游离脂肪酸和甘油三酯，改善Ins作用［8］。Yokota等［9］的研究显示，脂联素在炎症反应中发挥重要的负性调控作用。可通过抑制成熟巨噬细胞的功能和抑制粒单祖细胞系的增殖，分别在急性期炎症和慢性炎症过程中起重要作用。Okamoto等［10］的体内实验进一步证实了脂联素具有抗感染、抗动脉粥样硬化的作用。
4 抵抗素
抵抗素是脂肪细胞分泌的一种多肽类激素，其基因在体内白色脂肪组织特异性表达。抵抗素在肥胖非糖尿病患者大网膜脂肪组织和腹部皮下脂肪组织的表达增强，含量均明显高于大腿的脂肪组织，可能与腹型肥胖增加患T2DM的危险有关［11］。因而抵抗素被认为是一种联系肥胖和糖尿病的新激素，但后来的研究得到了相反的结论。在对日本24例T2DM患者抵抗素基因内含子单核苷酸多态性的研究中，未发现它们与T2DM易感性有关的证据［12］。还有临床研究表明［13］，体重、Ins敏感性及其他代谢指标与抵抗素基因表达无关。抵抗素与肥胖、IR及T2DM的确切关系仍需进一步研究加以明确。
5 瘦素
瘦素是由肥胖基因(ob基因)编码的，由白色脂肪组织分泌的肽类激素，具有调节体重和能量代谢的作用。研究表明［14］，血清瘦素水平与体重指数密切相关。体脂含量增加时脂肪细胞ob mRNA表达增强，进而升高瘦素水平。Ins促进瘦素的合成和分泌，其机制可能为：Ins活化脂肪组织中的脂蛋白脂酶，增强脂肪细胞糖代谢，增加脂肪含量，进而升高瘦素水平［15］。还可通过刺激脂肪细胞瘦素基因的表达，增加瘦素合成。大多数临床研究认为瘦素与IR关系密切。瘦素可能通过下述机制引起IR：(1)瘦素在脂肪组织和Ins之间起负反馈的信号传递作用。在肥胖患者，由于瘦素受体对瘦素不敏感，反馈机制受到破坏，瘦素不能有效抑制胰岛β细胞Ins的分泌，导致高Ins血症及IR。(2)在瘦素作用下，脂肪组织分解增强，游离脂肪酸浓度增高，干扰了肌肉对Ins的敏感性，并使肝脏对Ins灭活能力减弱，造成肌肉和肝脏的IR［16］。(3)瘦素可降低脂肪组织对Ins的敏感性，并抑制Ins对葡萄糖转运和糖原合成的促进作用。
6 展望
炎症学说的提出为糖尿病的发病机制、探讨防治的新方法和开发新药物提供了一个新的研究方向。糖尿病属于祖国医学“消渴”的范畴，既是病理产物又是致病因素的炎症因子，符合中医学“内生之毒”的性质。毒邪内聚，郁而化热，热毒蕴结，耗伤阴津，是消渴病及各种变证发生的基本病机。因而清热解毒法作为糖尿病的重要治疗法则之一，将在糖尿病及其并发症的防治中发挥越来越重要的作用。近年来的研究表明，清热解毒药物可以调节炎症因子基因的表达，抑制炎症因子的合成和释放，从而改善炎症与组织损伤。郝钰等［17］发现黄连小檗碱能抑制IL－1和TNF激活的内皮细胞与多形核白细胞(PMN)的黏附，拮抗这2种细胞因子的作用，并能下调由IL－1和TNF诱导的HUVEC表面ICAM－1分子的高表达，同时可以减少TNF诱导的PMN-CD18表达增多。邢杰等［18］报道大黄素能显著抑制由LPS诱导的人巨噬细胞释放炎性细胞因子，使IL－1、IL－5、IL－8、TNF的分泌显著减少。黄芩素体外能有效抑制正常人PBMC分泌IL－1B、IL－6、TNF和IFN－γ［19］。热毒清(金银花、大青叶、蒲公英、鱼腥草等)对LPS引起的分泌型肿瘤坏死因子(sTNFα)的分泌及对sTNFα激活的关键酶—TNF－α转换酶具有双重抑制作用，并可抑制IL－6、IL－8的激活［20］。王利津等［21］发现黄连解毒汤(黄连、黄芩、黄柏、山栀子)对IL－1的生成有抑制作用。清热解毒药物发挥调节炎症因子作用的机制可能是通过神经－内分泌－免疫调节网络，多靶点、多环节地对机体进行全面双相调节，使炎症因子网络的功能状态达到平衡。目前，清热解毒法对T2DM炎症标志物干预作用的研究已经逐步开展，这将为T2DM的防治提供新的思路方法，为中药新药的研制开发奠定基础，在学术理论和实际应用方面均具有重要价值。
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作者单位：1 250014 山东济南，山东中医药大学（2003级硕士研究生）
2 250014 山东济南，山东省千佛山医院
3 250001 山东济南，山东中医药大学第二附属医院
(编辑：乔 晓)