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【关键词】 多发性骨髓瘤
多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是以骨髓单克隆浆细胞增多为特征的B细胞恶性肿瘤，约占全部恶性肿瘤1%，血液恶性肿瘤的10%。化疗是目前治疗MM的主要方法，有效率为50%～70%，其完全缓解率不到10%。虽然以马法兰为基础的大剂量化疗加造血干细胞支持治疗可以提高完全缓解率，延长无病生存率，但至今仍被视为不可治愈的疾病［1］。2004年以来，笔者采用VAD方案联合沙利度胺治疗MM 患者９例，疗效满意，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 所有病例均系住院患者，参照《血液病诊断及疗效标准》［2］确诊为MM。其中IgG型６例，IgA 型２例，IgM型1例。1例为ⅡB期，3例为ⅢA期，5例为ⅢB期；男６例，女３例；年龄55～68岁，平均61岁；病程2～19个月，平均8个月；初治患者６例，复治患者３例。检测项目包括治疗前后血常规、M蛋白定量、血沉、血尿酸、尿素氮、血钙、骨髓浆细胞比例等。
1.2 治疗方法 VAD 方案:长春新碱0.5 mg/d静滴，阿霉素10 mg/d静滴，地塞米松40 mg/d 口服。具体用药:长春新碱（VCR）0.5 mg/d加入5 %葡萄糖液250 ml，避光持续静滴4 h，第1～4 天；阿霉素（ADM）10 mg/d加入5%葡萄糖液250 ml持续静滴4小时，第1～4天；地塞米松（Dex） 40 mg/d口服，第1～4天、第９～12天、第17～20天。每28天为1周期，3周期为1个疗程。沙利度胺（常州制药厂生产的25 mg片剂）起始剂量为100 mg，以后每周增加50 mg，直到患者不能耐受为止。９例患者之中最大剂量400 mg，最小剂量200 mg，疗程至少8周。在治疗过程中，其中1例初治ⅢＢ期患者合并严重肺部感染，可能与大剂量激素应用有关；1例ⅢA期复诊患者合并心脏增大，心功能不全，考虑与长时间应用阿霉素有关（该患者已应用13周期的MP方案），故停用VAD方案，单独口服沙利度胺治疗。1例ⅢA期患者并发带状疱疹，经对症处理后继续原方案治疗，在治疗期间，同时给予对症支持治疗。
1.3 观察指标 化疗前后检查心电图、肝肾功能、血钙磷、免疫球蛋白、24 h尿蛋白定量。化疗期间每周查血常规2次，定期复查骨髓象，并记录药物不良反应。
2 结果
2.1 诊断标准 按照血液病诊断及疗效标准［2］ 。直接指标：（1）血清或尿中M 蛋白比治疗前减少50%以上；（2）浆细胞肿瘤两个最大直径之积缩小50% 以上；（3）溶骨性损害再钙化。间接指标：（1）骨髓中浆细胞减少80%以上或降至<5%；（2）血红蛋白上升20 g/L或红细胞压积上升0.06（不输血情况下）持续1个月以上；（3）高血钙（>2.98 mmol/L）降至正常；（4）血尿素氮（≥10.71 mmol/L） 降至正常；（5）日常生活自理状况（performance status）改善两级以上。
2.2 疗效评定标准 完全缓解（CR）：（1）血及尿中M 蛋白消失；（2）无临床症状及各项有关实验室检查指标均正常；（3）符合上述两项指标者为完全缓解。部分缓解（PR）: 直接指标至少有1项和（或）间接指标至少有两项达到要求。进步（IM）:下列各项至少有1项合乎条件者:（1）只有1项直接指标达到要求；（2）血清或尿中M蛋白比治疗前减少20%～50%；（3）浆细胞肿瘤缩小20%～50%；（4）至少有两项间接指标达到要求。无效（NR）:异常值均未达到进步要求和只有1项间接指标达到要求。
2.3 治疗结果 客观效果出现时间最快疗效在1个疗程后，大多数病例在1～3个疗程。９例患者中完全缓解2例，部分缓解6例，无效1例，总有效率为88.9%。９例患者治疗过程中1例Ⅲb期患者合并严重肺部感染，1例ⅢA期患者合并心功能不全，停用VAD方案，单独口服沙利度胺治疗，1例ⅢA期患者并发带状疱疹，经对症处理后继续原方案治疗。
3 讨论
沙利度胺化学结构为N-（2，6-二氧代-3-哌啶基）-邻苯二甲酰亚胺，该药于1956年由联邦德国作为一种镇静剂首次使用，20世纪60年代初因发现其有严重的致畸作用而退出市场。1994年Robert等发现沙利度胺具有抗血管形成的作用。1999年Singhail等首先报道用沙利度胺治疗复发难治性多发性骨髓瘤取得满意疗效［3］，不少学者对该药进行观察研究，发现沙利度胺通过以下机制对MM的瘤细胞直接或间接产生抑制作用［3，4］:（1）沙利度胺为血管生成抑制剂有很好的抗血管新生的作用，降低血管内皮细胞生长因子的血浓度，减少瘤细胞的血液供应，减少瘤细胞的增殖。（2）可直接作用于骨髓瘤细胞和（或）基质细胞，抑制其增殖。（3）可调节细胞表面黏附分子及影响其相互间的作用，从而改变瘤细胞的生存。（4）能影响瘤细胞和（或）基质细胞的多种细胞因子的分泌并改变其生物活性。（5）作用于T 淋巴细胞，发挥免疫调节作用。血管内皮细胞生长因子在促进小静脉、微静脉通透性增加、血管内皮细胞分裂、增殖以及诱导血管形成等方面起着重要作用。沙利度胺既是一种血管生成抑制剂，也是一种免疫调节剂。其作用机制不同于化疗药物且无骨髓毒性，单用沙利度胺治疗复发的和难治的MM有效率32%～58.8%［3，5～7］。VAD方案见效快、疗效佳，国外报道初治患者有效率约55%～67%，是目前较好的方案。沙利度胺联合VAD方案治疗MM 具有完全缓解率（22.2%）和总有效率（88.9%）明显高于单用沙利度胺或单用VAD方案，副作用少，患者耐受好。由于病例数较少，观察时间短，有待临床深入研究。
【参考文献】
1 余润泉.多发性骨髓瘤治疗进展.中华血液学杂志，2000，21（11）:611-613.
2 张之南，沈悌.血液病诊断及治疗标准，第2版.北京: 科学出版社，1998，4 （4）:376.
3 Singhal S，Mehta J，Desikan R，et al.Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma.N Engl J Med，1999，341:1565-1571.
4 Barlogie B，Desikan R，Eddlemon P，et al.Extended survival in advanced and refractory multiple myeloma after single-agent thalidomide:identification of prognostic factors in a phase 2 study of 169 patients.Blood，2001，98（2）:492-494.
5 Davies FE，Raje N，Hideshima T，et al.Thalidomide and immunomoduˉlatory derivatives augment natural killer cell cytotoxicity in multiple myeloma.Blood，2001，98（1）:210-216.
6 王伟，汪洪毅.沙利度胺治疗多发性骨髓瘤15例效果观察.齐鲁医学杂志，2003，18（1）：62.
7 Kneller A，Raanani P，Hardan I，et al.Therapy with thalidomide in refractory multiple myeloma patients-the revival of an old drug.Br J Haematol，2000，108（2）:391-393.
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